a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok konstitutív aktivitása: a betegség oka és a vad típusú receptorok közös tulajdonsága
a felülvizsgálat célja, hogy szisztematikus áttekintést nyújtson a konstitutívan aktív G-fehérjéhez kapcsolt receptorokról (Gpcr-EK), amely a jelátvitel kutatásának gyorsan fejlődő területe. Megvitatjuk a mechanizmusokat, farmakológiai eszközöket és módszertani megközelítéseket a konstitutív aktivitás elemzésére. A kétállapotú modell a konstitutív aktivitást a GPCR azon képességeként határozza meg, hogy agonista-független izomerizáción megy keresztül inaktív (R) állapotból aktív (R*) állapotba. Míg a kétállapotú modell megmagyarázza a konstitutív GPCR aktivitás és az inverz agonizmus alapfogalmait, egyre több bizonyíték van arra, hogy több aktív GPCR konformáció létezik különböző biológiai aktivitással. A konstitutív GPCR aktivitás eredményeként a bazális G-fehérje aktivitás növekszik. Mostanáig több mint 60 vadon élő Gpcr-t figyeltek meg az 1-3 családokból, valamint különböző fajokból, beleértve az embereket és az általánosan használt laboratóriumi állatfajokat. Emellett számos, a természetben előforduló és betegséget okozó GPCR mutánst azonosítottak, amelyek a vad típusú Gpcr-ekhez képest fokozott konstitutív aktivitással rendelkeznek. Az alternatív splicing, RNS szerkesztés, polimorfizmusok egy adott fajon belül, fajváltozatok és specifikus G-fehérjékhez való kapcsolódás mind modulálják a Gpcr-ek konstitutív aktivitását, több szabályozó kapcsolót biztosítva a bazális sejtaktivitás finomhangolásához. A konstitutív aktivitás elemzésének legfontosabb farmakológiai eszközei az inverz agonisták és a Na (+), amelyek stabilizálják az R állapotot, és a pertussis toxin, amely leválasztja a Gpcr-eket a G(i)/G(o) – fehérjékről. Konstitutív aktivitást figyeltek meg alacsony és magas GPCR expressziós szinteken, natív rendszerekben és rekombináns rendszerekben, és beszámoltak a G(s)-, G(i)- és G(q)-fehérjékhez kapcsolt Gpcr-ekről. A neurotranszmitter Gpcr-ek konstitutív aktivitása tónusos támogatást nyújthat a bazális neuronális aktivitáshoz. Az ismert, hogy konstitutívan aktív Gpcr-ek többsége esetében inverz agonistákat már azonosítottak. Az inverz agonisták hasznosak lehetnek neuropszichiátriai és cardiovascularis betegségek, valamint a konstitutívan aktív GPCR mutánsok által okozott betegségek kezelésében.
