a hyponatremia kezelése szívelégtelenségben szenvedő betegeknél

a Vaptans alkalmazása a Hyponatremia kezelésében

az AVP-hatásokat a peptid kölcsönhatása közvetíti a test sejtjein található receptorok sorozatával. A vaptanok nem peptidergikus szerek, amelyek blokkolják az AVP kölcsönhatását ezekkel a receptorokkal; aszerint osztályozzák őket, hogy melyik receptor altípusra hatnak. Mint korábban említettük, a v2 receptor aktiválása a renális tubuláris sejteken növeli a gyűjtőcsatorna vízáteresztő képességét, és a szabad víz reabszorpciójához vezet.35 a V1A receptor az érrendszeri simaizomsejteken helyezkedik el, ahol a vazomotoros tónus növekedését közvetíti. A V1A receptorok a vérlemezkéken és a myometriumban is megtalálhatók, ahol az aggregációt, illetve a méh összehúzódását közvetítik. Egyes AVP antagonisták (pl. a konivaptán) blokkolják mind a V1A, mind a V2 receptorokat, míg mások (pl. tolvaptán és lixivaptán) szelektívek a V2 receptorra.

a tolvaptánt, egy v2 szelektív hatóanyagot széles körben tanulmányozták szívelégtelenségben, valamint különböző okok miatt hyponatremiában szenvedő betegeknél. Az egyik kezdeti vizsgálatot egy 254 szívelégtelenségben szenvedő betegből álló csoportban végezték, akiket randomizáltak a tolvaptán napi 30 mg-60 mg vagy placebo adagban történő kezelésére.36 a tolvaptán minden vizsgált adagban a testtömeg jelentős csökkenésével és a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek javulásával járt. Ebben a vizsgálatban az összes dózis a szérum nátriumszint emelkedésével is összefüggött. A hyponatremiás betegek a vizsgálati populáció 28% – át tették ki, és ezeknél a betegeknél tapasztalták a szérum nátriumszint legnagyobb emelkedését. Figyelemre méltó volt az a tény, hogy már az 1.napon a vizsgálatban a tolvaptán betegek 80% – ánál (szemben a placebo 40% – ával) normalizálódott a szérum nátriumszintje. Ezek a hatások a vérnyomás vagy a vesefunkció jelentős változása nélkül jelentkeztek, és a legfontosabb mellékhatások a poliuria, a szájszárazság és a szomjúság voltak. Ezt a vizsgálatot az ACTIV in CHF vizsgálat követte, amelyben valamivel nagyobb, 319 betegből álló populáció vett részt (akik közül 21.3% volt hyponatremiás a kiinduláskor), akiket dekompenzált szívelégtelenség miatt kórházba szállítottak.17 Az átlagos testtömeg szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent a tolvaptánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. A tolvaptánnal kezelt betegeknél a szérum nátriumszint is emelkedett, ami a vizsgálat megkezdésekor hyponatremiás betegeknél volt a legnagyobb. Ezek a változások a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradtak. A post hoc analízis alapján az eseménymentes túlélés általában hosszabb volt a tolvaptánnal kezelt betegek kombinált csoportjában a placebóhoz képest, de nem volt különbség a szívelégtelenség miatti rehospitalizáció vagy nem tervezett látogatások arányában. A kezdeti vizsgálathoz hasonlóan a tolvaptánt is jól tolerálták, a szájszárazság volt a fő mellékhatás. Nem volt jelentős hemodinamikai vagy renális hatás.

a vazopresszin antagonizmus hatásossága a szívelégtelenség kimenetelében a tolvaptánnal (EVEREST) végzett vizsgálatban 4133 dekompenzált szívelégtelenség miatt kórházba került beteget randomizáltak napi 30 mg tolvaptánnal vagy placebóval a standard terápia mellett. A vizsgálat rövid távú célja az volt, hogy felmérje a terápia hatását a betegek összesített végpontjára, amelyet a kezelés megkezdése után a 7.napon (vagy a kórházi elbocsátáskor) értékeltek.37 az EVEREST eredményei azt mutatták, hogy a tolvaptánnal kezelt betegeknél nagyobb volt a javulás az összetett elsődleges végpontban. Ezt a hatást a testtömeg nagyobb csökkenése vezérelte aktív gyógyszerrel. Bár a globális klinikai státusz változásai nem különböztek a vizsgálati csoportok között, a tolvaptánnal kezelt betegek a dyspnoe szignifikánsan nagyobb javulásáról számoltak be az 1.napon. Az 1-ben (de nem az EVEREST 2 komponensének másik kísérletében) az ödéma javulása is volt. Az 1.napon és a kiürítéskor a hyponatremiában szenvedő tolvaptán-csoportban (definíció szerint 134 mEq/L alatti szérum nátriumszint) szignifikánsan nagyobb szérum nátriumszint-emelkedést mutattak, mint a hyponatremiás placebóval kezelt betegeknél. A tolvaptánt jól tolerálták, és a súlyos nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt az egyes csoportok között, anélkül, hogy túlzott mértékű veseelégtelenség vagy hypotonia alakult volna ki.

az EVERESTBE bevont betegeket ezután átlagosan 9-en követték.9 hónap tolvaptánnal vagy placebóval a kezelés kettős elsődleges végpontra gyakorolt hatásának felmérése céljából minden okból bekövetkező mortalitás (mind a felsőbbrendűség, mind a non‐inferioritás), valamint a cardiovascularis halálozás vagy szívelégtelenség hospitalizációja.38 Az eredmények nem mutattak szignifikáns különbséget sem az elsődleges, sem a másodlagos morbiditási és mortalitási eredményekben a tolvaptánnal és a placebóval kezelt betegek között. Azoknál az EVEREST-betegeknél, akiknél a kiindulási szérum nátriumszint kevesebb, mint 134 mEq/L, szignifikáns, 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (átlagos SD) növekedés volt tapasztalható a 7.napon, vagy ha korábban mentesítették, tolvaptánnal, az 1-hez képest.85 mEq / L 5,10 mEq/l a placebo csoportban. Ezt a hatást már az 1.napon megfigyelték, és a kezelés 40 hete alatt is fennmaradt. A mellékhatások minimálisak voltak. Összességében a tolvaptán fokozta a szomjúságot és a szájszárazságot, de a főbb nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt a 2 csoportban.

két párhuzamos multicentrikus, randomizált, kettős‐vak, placebo‐kontrollos vizsgálat, amelyet együttesen a tolvaptán növekvő szintjeinek tanulmányozásának neveznek az 1.és 2. Hyponatremia (SALT‐1 és SALT‐2) során, a tolvaptán hatását vizsgálta a hipervolémiás és euvolémiás hyponatremiára, különböző okok miatt.39 a 448 beteget, akik 2 vizsgálatban vettek részt, véletlenszerűen vagy placebót vagy tolvaptánt kaptak, napi 15 mg-os adaggal kezdve (szükség esetén 30 mg-ra, majd 60 mg-ra emelve, a szérum nátriumkoncentrációtól függően), majd 30 napos időszakon keresztül követték őket. A populációba 138 olyan beteg (31%) tartozott, akik krónikus szívelégtelenségben szenvedtek a hyponatremia okaként, míg a populáció fennmaradó része cirrhosisban vagy nem megfelelő antidiuretikus hormon hiperszekréció szindrómában (SIADH) szenvedő betegek és a hyponatremia egyéb okai között oszlott meg. A 2 elsődleges végpont minden beteg esetében a szérum nátriumkoncentráció görbe alatti átlagos napi területének változása volt a kiindulási értéktől a 4.napig, valamint a kiindulási értéktől a 30. napig. Amint a 3. ábrán látható, a szérum nátriumkoncentráció szignifikánsan nagyobb mértékben emelkedett a tolvaptán-csoportban, mint a placebo-csoportban az első 4 napban és a teljes 30 napos kezelés után. A SALT-vizsgálatok tervezett elemzése kimutatta, hogy a hyponatraemia tolvaptánnal történő korrekciója az Ön által jelentett mentális állapot jelentős javulásával járt, különösen a kifejezett hyponatraemiában vagy SIADH‐ban szenvedő betegeknél. A mentálhigiénés pontszámok javulása pozitív korrelációt mutatott a szérum változásokkal mind a tolvaptán, mind a placebo csoportban, és a kezelés abbahagyása után megfordult, ami azt sugallja, hogy a hyponatremiával összefüggő mentális funkciók károsodása jelentősen javítható a szérum emelésével . A tolvaptán fő mellékhatásai közé tartozott a fokozott szomjúság, szájszárazság és fokozott vizeletürítés. A tolvaptánt az amerikai Food and Drug Administration (FDA) hagyta jóvá az euvolémiás és hipervolémiás hyponatremia kezelésére.

ábra 3

a SALT‐1 és SALT‐2 vizsgálatokban a beteglátogatás napja szerinti átlagos szérum nátriumkoncentráció. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T és mtsai. Tolvaptán, szelektív orális vazopresszin V2-receptor antagonista, hyponatremia kezelésére. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Minden jog fenntartva. A csillagok p < 0, 001 értéket jeleznek a tolvaptánnal és a placebóval kezelt betegek összehasonlításában. A tőrök p < 0, 01 értéket mutattak a tolvaptán és a placebo összehasonlításában. A tolvaptán adását a 30.napon abbahagyták. A körök a tolvaptánt kapó betegeket, a négyzetek pedig a placebót kapó betegeket jelölik. A vízszintes vonalak jelzik a szérum nátriumkoncentráció normál tartományának alsó határát. A függőleges vonalak a kezelési időszak végét jelzik. A HN a hyponatremiát jelöli. Rövidítés: SALT‐1/SALT‐2, a tolvaptán növekvő szintjének vizsgálata Hyponatremia 1 és 2 esetén.

a Lixivaptán egy másik szelektív v2 receptor antagonista, amelyet szívelégtelenségben szenvedő betegeknél tanulmányoztak.40 egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, emelkedő egyadagos vizsgálatban 42 diuretikumot igénylő, enyhe‐középsúlyos szívelégtelenségben szenvedő beteg vagy placebót, vagy 10 mg‐400 mg lixivaptánt kapott. A 10 mg‐os adagot kapó betegek kivételével a lixivaptán a placebóhoz képest 4 óra alatt szignifikáns és dózisfüggő vizeletmennyiség‐növekedést eredményezett. A lixivaptán esetében a vizeletmennyiség 24 órán át tartó növekedése nagyobb volt, mint a placebo esetén, és ezeket a növekedést az oldott anyagmentes víz kiválasztódásának jelentős növekedése kísérte. A lixivaptán nagyobb adagjai esetén a szérum nátriumszintje jelentősen emelkedett. A gyógyszer tolerálható volt ezeknél a betegeknél, és a mellékhatások általában enyhék voltak. A hyponatremia Lixivaptán alapú kezelése a NYHA III / IV. osztályú szívbeteg-értékelésben (BALANCE Study) egy folyamatban lévő vizsgálat, amelynek célja annak értékelése, hogy a lixivaptán hatékony és biztonságos szer‐e a szérum nátriumszint növelésére olyan szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik volumen-túlterheltek és hyponatremiában szenvednek. A BALANCE vizsgálat másodlagos végpontjai közé tartoznak az összes okból bekövetkező mortalitás, a CV hatások, a HF kórházi kezelés és a testtömeg akut változása.

a kombinált V1A és V2 receptor antagonista konivaptánt az FDA jóváhagyta az euvolémiás és hipervolémiás hyponatremia kezelésére. Az akut hemodinamikai hatásokat 142 NYHA III. és IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegnél vizsgálták. 20 mg vagy 40 mg konivaptán alkalmazása jelentősen csökkentette a pulmonalis arteria ék‐és jobb pitvari nyomást az intravénás beadást követő 3‐6 órás intervallumban, és dózisfüggő módon jelentősen növelte a vizeletmennyiséget az adagot követő első 4 órában.41 egy másik vizsgálatban 170, a szívelégtelenség súlyosbodása miatt kórházba került beteget randomizáltak konivaptánnal (20 mg telítő dózis, majd 2 egymást követő 24 órás folyamatos infúzió 40, 80 vagy 120 mg/nap) vagy placebóval a standard terápia mellett.42 a 24.órában a konivaptán minden egyes adagja szignifikánsan nagyobb mértékben növelte a vizeletmennyiséget, mint a placebo, a különbség átlagosan 1,0-1,5 l volt. a szérum nátriumszint átlagos emelkedése a 24., 48. és 72. órában szignifikánsan magasabb volt mindegyik konivaptán-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. órában a konivaptán a szérum nátriumszintet 2, 25 mmol/L-rel 3, 27 mmol/L-rel magasabbra emelte, mint a placebo. A konivaptán jól tolerálható volt ezeknél a kórházi szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az intravénásan adott gyógyszer infúziós helyén fellépő reakciók voltak a leggyakoribb mellékhatások, és a gyógyszer beadása nem járt klinikailag jelentős változásokkal az életjelekben, az elektrolit zavarokban vagy a szívritmusban.

a konivaptán szérum nátriumszintre gyakorolt hatását 84 kórházban kezelt, 115 mEq/ 129 mEq/l közötti euvolémiás vagy hipervolémiás hyponatremiában szenvedő betegen értékelték.43 ezek a betegek intravénás placebót vagy konivaptánt kaptak 30 perces, 20 mg‐os telítő adagban, majd 96 órás 40 mg/nap vagy 80 mg/nap infúzióban. A 4.ábrán látható eredmények azt mutatják, hogy a 4 napos kezelés során mindkét konivaptán dózis a nátrium‐idő görbe alatt igen jelentős emelkedéssel járt. A kezelés megkezdésétől a kezelés végéig a szérum nátrium 0,8 0,8 mEq/l-rel emelkedett a placebo mellett, szemben a 6,3 0,7 mEq/L-rel és a 9,4 0,8 mEq/L-rel a 40 mg-os és 80 mg-os konivaptán adagokkal. A konivaptánt általában jól tolerálták, bár az infúzió helyén fellépő reakciók 1 (3%), illetve 4 (15%) beteg megvonásához vezettek, akik napi 40 mg, illetve 80 mg conivaptánt kaptak.

ábra 4

(a) átlagos szérum és (b) átlagos változás (LS) a kiindulási szérumban a kiindulási értékhez képest (0 óra) és minden egyes mérési időpontban. T sávok jelzik SE. * P = 0,025; ONS = 0.034; 6,002; 0,008; 0,001; 0,001.

a vaptans általános biztonsági profilja jó volt. A legtöbb káros hatás, beleértve a szomjúságot, a szájszárazságot és másokat, csekély volt, és ezek a szerek általában csak minimális hatást gyakorolnak a vérnyomásra és a vesefunkcióra. Ezenkívül a tolvaptán hosszú távú biztonságosságát és tolerálhatóságát az EVEREST‐vizsgálatban igazolták. Az egyik elméleti aggodalom a vaptanok hyponatremia kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatban az, hogy a hyponatremia gyors korrekciója >12 mEq/L sebességgel 24 óra alatt súlyos neurológiai következményekkel járó agyi struktúrák ozmotikus demielinizációját okozhatja. Azt tanácsolták, hogy a fogékony betegeknél (beleértve a súlyos alultápláltságot, alkoholizmust vagy előrehaladott májbetegséget) a nátriumszintet alacsonyabb sebességgel kell korrigálni. Azt is javasoljuk, hogy a gyógyszereket kórházban kezdjék el, és a kezelés alatt ellenőrizzék a szérum nátriumot.