a Kemoimmunoterápia fejlődő szerepe krónikus limfocita leukémiában

H & O mi volt a kemoimmunoterápia hagyományos szerepe CLL-ben szenvedő betegeknél?

NL hagyományosan a kemoimmunoterápia volt a standard megközelítés mind a frontvonalban, mind a krónikus lymphocytás leukémia (CLL). A kemoimmunoterápiás kezelések gyakori példái a fludarabin/ciklofoszfamid/rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) és bendamusztin (Treanda, Teva)/rituximab. Az immunterápiás komponens általában rituximabból vagy más monoklonális antitestből áll. A terápia befejezése után a betegek monitorozzák a visszatérő citopeniák vagy a terjedelmes adenopathia kialakulását. Az ismételt kezelés az eredeti kezelési rendből állhat, ha az első válasz időtartama hosszú ideig, 5-10 évig tartott. Ha a remisszió csak néhány hónaptól néhány évig tartott, akkor általában más kemoimmunoterápiás programot választanak.

a kemoimmunoterápiás kezelés kihívásának része a beteg életkorának és társbetegségeinek figyelembevétele. Vannak pontozási rendszerek, amelyek segítenek megjósolni, hogy a beteg képes-e tolerálni egy agresszívebb kemoimmunoterápiás megközelítést, de a kezelés megválasztása általában intuitív döntés a beteg társbetegségei alapján. A CLL-ben szenvedő betegeknél több társbetegség alakul ki, például veseműködési zavar, ami bonyolíthatja a kemoimmunoterápiás kezelést. Az idősebb betegek, különösen azok, akik gyengék vagy rossz vesefunkcióval rendelkeznek, valószínűleg nem tolerálják az FCR-t. Ezért mindig alternatív lehetőségeket keresünk ebben a betegpopulációban, és a jó lehetőségek közé tartozik a bendamustine / rituximab, a klorambucil alapú antitest kombinációk vagy a dóziscsökkentett kemoimmunoterápiás programok.

H& O melyek a legújabb gyógyszer-jóváhagyások a CLL-ben?

NL számos új szer közelmúltbeli jóváhagyása elmozduláshoz vezetett a kemoimmunoterápiától. Az Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) és az idelalisib (Zydelig, Gilead) specifikus kinázokat céloz meg a B-sejt receptor útvonalon. A Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) egy BCL-2 inhibitor, amelyet nemrégiben hagytak jóvá korábban kezelt betegek számára a 17p delécióval. Ezeket az új szereket gyakran alkalmazzák olyan betegeknél, akik a kemoimmunoterápia valamilyen formájának kezdeti lefolyása után visszaesnek. Az ibrutinibet azonban a frontvonal beállításában is jóváhagyták.

H & O milyen szempontok tájékoztatják a kemoimmunoterápia kiválasztását a célzott terápiával szemben a frontvonalban?

NL a kemoimmunoterápiának továbbra is megfelelő szerepe van, bár csökken. Például azok a betegek, akik fizikailag alkalmasabbak lehetnek az FCR jelöltjei. A német CLL vizsgálati csoport CLL8 vizsgálata (fludarabin és ciklofoszfamid rituximabbal vagy anélkül korábban nem kezelt krónikus B-sejtes lymphocytás leukémiában szenvedő betegeknél) a fludarabint/ciklofoszfamidot rituximabbal vagy anélkül értékelték frontvonalbeli kezelésként fizikailag alkalmas betegeknél. A medián követési idő 5,9 év volt, a medián progressziómentes túlélés (PFS) 56,8 hónap volt az FCR esetén, szemben a fludarabin/ciklofoszfamid 32,9 hónapjával (P<.001). A medián teljes túlélés nem volt elérhető az FCR kar vs 86.0 hónap a fludarabin / ciklofoszfamid karon. Ez a javulás minden citogenetikai alcsoportban fennmaradt, kivéve a 17p deléciót mutató betegeket.

Thompson és munkatársai az MD Anderson Cancer Center-től a közelmúltban közzétették a hosszú távú remissziót mutató adatokat az FCR korábbi vizsgálatában kezelt betegek egy részhalmazában. Az immunglobulin nehézlánc változó (IGVH) mutációval rendelkező betegek között fennsík volt a PFS-ben. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik 12,8 év alatt fenntartották a PFS-t, 53,9% volt az IGVH-mutált csoportban, szemben az IGVH-mutáció nélküli csoport 8,9% – ával. Ezért, amikor ilyen kedvező prognosztikai profilú betegeket látok, akik egyébként jelöltek az FCR – re, ezeket az adatokat megvitatják. Tájékoztatom ezeket a betegeket, hogy betegségük biológiája olyan kedvező, hogy az FCR-nek jól kell működnie. Lehet azonban azt állítani, hogy biológiájuk olyan jó, hogy egy orális szer, mint például az ibrutinib, hasonló hosszú távú eredményeket hozhat. (Még nem tudjuk biztosan, mert ezekre az új ügynökökre hosszú távú adatok hiányoznak.) Az FCR-vel vagy egy alternatívával, például a bendamusztinnal/rituximabbal, szemben egy új szerrel, például az ibrutinibbel, a beteg preferenciája és más tényezők alapján döntenek. A megfontolások közé tartozik a rövid távú terápia (FCR 6 hónapig) vs hosszú távú vagy krónikus orális terápia (azaz új szerekkel történő kezelés). Ezenkívül a krónikus orális terápia lehetséges gazdasági következményei akadályt jelenthetnek egyes betegek számára.

H& O mi a jelentősége a 17p törlésnek?

NL megtudtuk, hogy a rossz prognosztikai markerekkel rendelkező betegek, mint például a 17p (p53) deléció, nagyon rövid ideig reagálnak kemoimmunoterápiával. A 17p delécióval rendelkező betegek azonban jól reagálnak az ibrutinibre, az idelaliszibre és más új orális szerekre. Ezek a betegek sokkal hosszabb időtartamot érnek el válasz, valamint javult a PFS, ha ezekkel az új szerekkel kezelik, összehasonlítva a hagyományos kemoimmunterápiával. Azok az adatok, amelyek azt mutatják, hogy ezek a terápiák javították az eredményt a 17p delécióval rendelkező betegek körében az ibrutinib kezdeti jóváhagyásához vezetett ebben a környezetben, valamint a venetoclax újabb jóváhagyásához. Ezért a 17p delécióval rendelkező betegeknek, akiket még nem kezeltek, új hatóanyagot, például ibrutinibet kell kapniuk kemoimmunoterápia. Ha már kemoimmunoterápiával kezelték őket, majd visszaestek, új kezelési rendet kaphatnak, például ibrutinibet, idelalisibet és rituximabot vagy venetoclaxot.

H& O mit lehet tudni arról, hogyan kell kezelni a relapszusos betegségben szenvedő betegeket?

NL a relapszusos környezetben a kezelés megválasztása a beteg kezdeti terápiáján, az általa tapasztalt mellékhatások típusain, tolerálhatóságán és a válasz időtartamán alapul. A legtöbb relapszusban szenvedő beteget több kemoimmunoterápiás kezeléssel kezelték előre, mert ez volt az ellátás színvonala oly sokáig. Ezek a betegek többszörösen visszaesnek. Számukra ez egy természetes illeszkedés, hogy kihasználja egy új ügynök.

a betegek egy kisebb csoportja kapott előzetes kezelést az új terápiák egyikével, és intoleránsak voltak vele szemben, vagy relapszusos betegség alakult ki. Ha a beteget egy új szerrel kezelik elöl, majd visszaesések, a választások közé tartozik kemoimmunoterápia vagy más új szer. Ha a második új szer ugyanazt az utat célozza meg, mint az első, a beteg továbbra is képes választ elérni, bár rövidebb, amint azt Mato és kollégái feltörekvő adatai sugallják. Előnyösebb lehet egy második új terápia alkalmazása más céllal. Az adatok még mindig hiányoznak a hasznosságáról megmentés kemoimmunoterápia, miután a beteg egy új szeren esett vissza elöl.

az új szereket előzetes körülmények között értékelő klinikai vizsgálatoknak némi betekintést kell nyújtaniuk a szekvenciális kezelés legjobb módjába a közeljövőben. Lehet-e az új orális inhibitorral végzett első vonalbeli kezelést kemoimmunoterápia követni? Tapasztalatunk van a fordított: kezdeti kezelés kemoimmunoterápiával, amelyet az orális inhibitorok követnek, ami úgy tűnik, hogy jól működik. De most, hogy a betegek kapnak néhány ilyen új szerek elöl, mi történik, ha szükségük mentő terápia? Van-e megfelelő módja az új gyógyszerek szekvenálásának és a kemoimmunoterápiás kezeléseknek? Kihívást jelent a válasz megtalálása, mivel klinikai vizsgálatra lesz szükség, amelyben minden beteget egymás után kezelnek ugyanazokkal a kezelési rendekkel. Jelenleg a lakosság változatos kezelési előzményekkel rendelkezik.

mivel az újabb terápiák a frontvonalba lépnek kezelés, nagyobb szerepe lehet A kemoimmunoterápiának a visszaeső betegségben. Kivételt képezhetnek azok a betegek, akik klinikai vizsgálatba jelentkeznek egy új, még fejlesztés alatt álló célzott terápiával. A közösségben azonban, ha a beteget új szerekkel kezelik, és intoleráns ezekkel a szerekkel szemben, vagy relapszusok és progresszív betegség alakul ki, akkor sok orvos valószínűleg kemoimmunoterápiás kezelést ír elő, például bendamusztint/rituximabot vagy monoklonális antitestet, ha a beteg idősebb és törékeny, többszörös társbetegséggel.

H& O melyek a kutatás új területei?

NL számos vizsgálatban új szereket (például ibrutinibet és venetoclaxot) kombináltak egymással vagy más kemoimmunterápiákkal vagy monoklonális antitestekkel. A kutatók klinikai vizsgálatokkal próbálják meghatározni, hogy lehetséges-e biztonságosan kombinálni az új szereket a kemoimmunoterápiával, és hogyan lehet a legjobban szekvenálni ezeket a terápiákat. Számos vizsgálat is értékelni fogja a minimális reziduális betegség (MRD) szerepét, valamint azt, hogy az MRD negativitást elérő betegek képesek-e csonkolni a kezelést orális terápián (szemben a jelenlegi megközelítéssel, amelyben ezeket az orális szereket határozatlan ideig folytatják). Ezenkívül a kiméra antigén receptor (CAR) T-sejtterápia szerepét továbbra is feltárják. A már jóváhagyott új terápiák több második generációs készítménye is létezik, amelyek célja a mellékhatás profilok javítása. Végül mindig vannak új terápiák, amelyek fejlesztés alatt állnak, mivel a meglévő kezelések egyike sem gyógyító még.

Disclosure

Dr. Lamanna Intézete kutatási támogatást kapott a Gilead, az AbbVie, a Genentech, az Infinity és a ProNai Therapeutics cégektől. Dr. Lamanna a Gilead, az AbbVie, a Pharmacyclics/Janssen és a Celgene tanácsadó testületének tagja.

javasolt olvasmányok

Bachow SH, Lamanna N. fejlődő stratégiák a krónikus limfocita leukémia kezelésére az előzetes beállításban. Curr Hematol Malig Rep. 2016;11(1): 61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Hosszú távú remissziók az FCR kemoimmunoterápia után korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél: a CLL8 vizsgálat frissített eredményei. Vér. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelaliszib és rituximab relapszusos krónikus lymphocytás leukémiában. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. új orális kis molekulák krónikus limfocita leukémia kezelésében. Rák. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. optimális első vonalbeli terápia korábban nem kezelt krónikus limfocita leukémia esetén: a kináz inhibitorok esetében. Onkológia (Williston Park). 2015;29(6):443, 445.

Mato AR, Nabhan C, Barr PM, et al. Szekvenciális kináz inhibitor terápiával kezelt CLL-betegek eredményei: valós tapasztalat . Vér. doi:10.1182 / vér-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. Az idelalisib plusz rituximab 2. fázisú vizsgálata krónikus limfocita leukémiában szenvedő idősebb betegek kezelésében. Vér. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer S, Schnaiter A, Paschka P, et al. Génmutációk és kezelési eredmény krónikus lymphocytás leukémiában: a CLL8 vizsgálat eredményei. Vér. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, et al. A fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab kezelés hosszú távú eredményei a krónikus lymphocytás leukémia kezdeti terápiájaként. Vér. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, Tam CS, O ‘ Brien SM, et al. A fludarabin, a ciklofoszfamid és a rituximab kezelés hosszú távú betegségmentes túlélést eredményez IGHV-mutált krónikus lymphocytás leukémiában. Vér. 2016;127(3):303-309.