a klonidin-szuppressziós teszt értékelése a phaeochromocytoma diagnózisában
a phaeochromocytoma tipikus jeleivel és tüneteivel rendelkező betegek többségében a plazma vagy a vizelet katecholaminok és metabolitjaik jelentősen megnövekedett szintjének kimutatása egyértelműen phaeochromocytoma jelenlétére utal. A bizonyítékok azt mutatják, hogy olyan körülmények hiányában, amelyek jelentős stresszt okozhatnak, plazma noradrenalin plusz adrenalin >11.82 nmol l–1 (2000 ng l–1) a phaeochromocytoma diagnosztikája.9, 13 a 15 phaeochromocytomában szenvedő beteg közül hat teljesítette ezt a kritériumot, míg a 41 phaeochromocytoma nélküli beteg nem.
ha a biokémiai vizsgálatok nem egyértelműek, meg kell különböztetni azokat a betegeket, akiknél a katecholaminok határérték-növekedése van, azoktól, akiknél a mögöttes phaeochromocytoma van. További vizsgálatok alkalmazása előtt mérlegelni kell a hamis pozitív eredmények lehetséges okait, és ez a kohorszunkban befejeződött. Bizonyos klinikai állapotok mind a plazma, mind a vizelet katekolaminjait és metabolitjait a phaeochromocytomában általában megfigyelhető szintre emelhetik. Ezek közé tartozik az akut klonidin megvonás, az akut alkohol megvonás, vazodilatátor kezelés hidralazinnal vagy minoxidillal, akut myocardialis ischaemia vagy infarctus, akut cerebrovascularis baleset, kokainabúzus, acidózis, hypoglykaemia, hypotonia shockban és súlyos pangásos szívelégtelenség.8 diéta is hozzájárulhat a hamis pozitív eredményt. Például a koffeinsav, a kávéban található katekol, ismert, hogy zavarja a plazma katekolaminok vizsgálatát.14 Ez a hatás megszűnt betegeinknél, mivel a vizsgálat alatt állókat egy éjszakán át böjtölték.
a phaeochromocytoma biokémiai vizsgálatát ideális esetben olyan gyógyszerek abbahagyása után kell elvégezni, amelyekről ismert, hogy emelik a katekolaminok és metabolitjaik szintjét, vagy közvetlenül befolyásolják a biokémiai elemzéseket. Az antidepresszánsok megváltoztatják az alfa-2-imidazol autoreceptor érzékenységét, kiküszöbölve a klonidin szuppresszív hatásokat7,míg a béta-blokkolók gátolhatják a szabad noradrenalin metabolizmusát, ezért hamis pozitív eredményeket okozhatnak.15 Eisenhofer et al.6 megállapította, hogy a triciklikus antidepresszánsok és a fenoxibenzamin a plazma és a vizelet noradrenalin álpozitív emelkedésének 44-45%-át tették ki.
amikor a 2.kritériumot alkalmaztuk (plazma noradrenalin plusz adrenalin > 2,96 nmol l–1 3 óra alatt), két hamis pozitív eredmény volt. Az első betegnél nem volt nyilvánvaló magyarázat erre az eredményre. 46 éves férfi volt, 2 éves kórtörténetében magas vérnyomás rosszul kontrollált három vérnyomáscsökkentő szerrel. A mellkasröntgen jobb hiláris tömeget mutatott, amely szarkoidnak bizonyult. A komputertomográfia negatív volt a mellékvese tömegére nézve, és 10 év után a phaeochromocytomát nem diagnosztizálták. A második beteg, akinek hamis pozitív eredménye volt, egy 58 éves férfi volt, II-es típusú cukorbetegségben, magas vérnyomásban és régóta fennálló izzadásban. A klonidin szuppressziós teszt előtt és alatt folytatta a noradrenalin újrafelvétel-gátló reboxetint. Erről semmilyen szakaszban nem tájékoztatott minket. A hasi számítógépes tomográfia nem mutatott bizonyítékot a phaeochromocytomára. Folyamatos felülvizsgálat alatt áll a diabéteszes klinikán, és a vérnyomást három vérnyomáscsökkentő szerrel jól szabályozták.
fontos megjegyezni, hogy a tumor által kiválasztott katekolamin típusa befolyásolhatja a klonidin teszt pontosságát. A túlnyomórészt adrenalint szekretáló tumorok álnegatív eredményt adhatnak, ha a diagnózis kizárólag a plazma noradrenalin szintjén alapul. Ezt sorozatunk is megerősíti. Ha Bravo finomított kritériumát alkalmazzák mind az adrenalin, mind a noradrenalin alkalmazásával, az érzékenység növekszik. Csak egy betegnek volt túlnyomórészt adrenalint szekretáló daganata, amely kimaradhatott volna, ha a vizsgálat során nem mérték az adrenalint. Hasonlóképpen, azok a betegek, akiknek kivételesen ritka daganataik vannak, amelyek csak dopamint választanak ki, amelyek többsége rosszindulatú, nem részesülnek a klonidin szuppressziós teszteléséből.16 csak a plazma dopaminszintjének jelentős emelkedése fogja azonosítani ezeket a daganatokat. Azok a tumorok, amelyek nem döntően noradrenalin kiválasztódnak, gyakoribbak azoknál, akiknek örökletes genetikai alapja van. Sorozatunkban az egyik betegnek MEN-2B, egy másiknak neurofibromatózisa volt. Mindkét esetben a tumorok túlnyomórészt noradrenalin-szekretáló hatásúak voltak.
elméletileg hamis negatív eredmények fordulhatnak elő, ha a daganat intermittáló szekréciós aktivitással rendelkezik, mivel a plazma katekolaminok mérése a különböző időpontokban a biokémiai aktivitás különböző állapotaira utalhat.8 sorozatunk megmutatta, hogy ez nem jelent nagy problémát. Ha mégis ilyen lesz, a problémát a katekolamin metabolitok, a metanephrinek szintjének mérésével lehet leküzdeni. Ezeket a katekol-o-metiltranszferáz tumorsejtekben lévő raktárakból szivárgó katekolaminokra gyakorolt hatása folyamatosan termeli, ezért a phaeochromocytomában szenvedő betegeknél a normálisnál következetesebb növekedést mutatnak, mint a plazma katekolaminok, így ez a megbízhatóbb teszt Ilyen körülmények között.17, 18, 19, 20 azonban továbbra is fennáll a hamis pozitív eredmények lehetősége, amelyekben a metabolitok szintje meghaladja a normál felső határát, de nem elég magas ahhoz, hogy határozottan diagnosztizálhassa a phaeochromocytomát. Eisenhofer et al.6 kimutatták, hogy ilyen esetekben a klonidin szuppressziós teszt a plazma metanephrinek mérésével kombinálva meg tudja különböztetni az igaz-a hamis pozitív eredményektől. A klonidin-teszten átesett 48 phaeochromocytomában szenvedő beteg sorozatában 16-ban a noradrenalin szintje normális volt vagy csökkent a klonidin után. Ezzel szemben a plazma noradrenalin szintje minden, de két betegnél emelkedett maradt. A klonidin tesztelése során metanephrineket alkalmazó további vizsgálatokra van szükség, és ez egy olyan lépés, amelyet mi magunk is vállalunk. Jelenleg egy új sorozatban hasonlítjuk össze a bazális és 3 h posztklonidin plazma katecholaminok és plazma metanephrinek mérésének érzékenységét és specificitását. Ennek a vizsgálatnak új adatokat kell szolgáltatnia, amelyek a megfelelőbb teszt.
Grossman et al.13 értékelték a klonidin szuppressziós tesztek és a glukagon provokációs tesztek kombinálásának klinikai hasznosságát. Ha mind a glukagon, mind a klonidin teszt negatív, a phaeochromocytoma diagnózisa nagyon valószínűtlen. A glukagon tesztet azonban gondosan kiválasztott betegeknél el kell végezni, potenciálisan veszélyes hatásai miatt.21, 22 A Grossman sorozatban a klonidin szuppressziós teszt nagy érzékenységgel (97%), de alacsony specifitással (67%), míg a glukagon teszt alacsony érzékenységgel (81%), de magas specifitással (100%) rendelkezett.13 előfordulhat, hogy a klonidin-teszt alacsony specificitása összefüggésbe hozható az alacsonyabb nyugalmi katekolaminszinttel rendelkező betegeken végzett teszt teljesítményével, és fontos vizsgálatuk a phaeochromocytomákkal összefüggő génmutációkban szenvedő betegek szűrésében lehet a legnagyobb jelentőségű. Gyakran ezek a daganatok viszonylag nyugalmi állapotban vannak.
a pozitív klonidin-szuppressziós teszt három irodalomalapú kritériumának elemzésében (2.táblázat) egyértelműen megmutattuk, hogy a 2. kritérium (plazma noradrenalin plusz adrenalin > 2.96 nmol l–1 3 órával a klonidin beadása után vagy kiindulási plazma noradrenalin plusz adrenalin >11, 82 nmol l-1) adta a legjobb diagnosztikai pontosságot 93%–os érzékenységgel és 95% – os specifitással. Az ezt a kritériumot alkalmazó diagnosztikai pontosság tovább javulna, ha az antidepresszáns gyógyszert szedő beteget eltávolítanák az elemzésből, amely 100% – os érzékenységet, 98% – os specifitást eredményez.
összefoglalva, regionális endokrin központunkban azt találtuk, hogy gondosan ellenőrzött körülmények között és a noradrenalin és az adrenalin abszolút szintjén alapuló kritériumok alkalmazásával 3 óra a gyógyszer beadása után Bravo et al., a klonidin szuppressziós teszt biztonságos és pontos volt a klinikailag gyanús phaeochromocytomával és/vagy kóros vizelet katecholaminokkal kezelt betegek vizsgálatában. A klonidin teszt további vizsgálataira van szükség a plazma metabolitok mérésével, és ezek összehasonlítása a szabad katekolaminokkal értékes lenne.
