a klonidin terápia farmakodinamikája terhesség alatt: heterogén anyai válasz befolyásolja a magzati növekedést

absztrakt

a klonidin egy vérnyomáscsökkentő szer, amely hipotenzív hatását az agytörzsben lévő eritropoetin receptorok stimulálásával éri el, ezáltal csökkentve a központi adrenerg teljesítményt. A hatásmechanizmus hasonló a Mhz-metildopa hatásmechanizmusához, de a klonidin hatása gyorsabb. A súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága kisebb a klonidinnel. Horvath et al. beszámoltak a klonidin terhesség alatti vérnyomáscsökkentőként történő sikeres és biztonságos alkalmazásáról, de a klonidin hemodinamikai hatásairól terhesség alatt korábban nem számoltak be.1

a Washingtoni Egyetemen az összes terhes nő vérnyomáscsökkentő terápiáját a szívteljesítmény (CO) nem invazív mérése alapján individualizálják azzal a szándékkal, hogy ne csak csökkentsék a vérnyomást (BP), hanem normalizálják a CO-t és az érrendszeri rezisztenciát. Jelentős tapasztalattal rendelkezünk a klonidin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban. Általában klonidint használtunk az irányított terápiában az érrendszer csökkenésének elérése érdekében rezisztencia. Megfigyeltük, hogy míg a klonidin hatékonyan csökkenti a BP-t, a hemodinamikai válasz következetlen, egyes betegeknél csökkenti a CO-t, másokban pedig az érrendszeri rezisztenciát. Beszámoltunk arról, hogy a CO túlzott csökkenése vagy a vaszkuláris rezisztencia növekedése a BP terhesség alatt történő kezelésekor a magzati növekedés csökkenésével járhat.2,3

ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy először leírja a klonidin farmakodinamikáját terhesség alatt, különös tekintettel az egyes hemodinamikai válaszok különbségeire. Másodszor, meg akartuk határozni, hogy az egyes hemodinamikai válaszok különbségei hatással voltak-e a magzati növekedésre és a születési súlyra. Végül meg akartuk határozni, hogy a hemodinamikai válasz mintázata megjósolható-e az anyai jellemzőkkel vagy a kiindulási hemodinamikai paraméterekkel, amelyek a CO nem invazív mérése nélkül megállapíthatók.

módszerek

retrospektív kohorsz vizsgálatot végeztek a Washingtoni Egyetem Szülészeti hipertóniás Klinikáján gondozott betegeknél. Minden olyan terhes betegnél, akit nem hirtelen vérnyomáscsökkentő szerekkel kezeltek, a kezelés előtt értékelni kell az anyai hemodinamikát, a kezelés után pedig nyomon kell követni a méréseket. A tanulmányt a Washingtoni Egyetem emberi alanyok felülvizsgálati Bizottsága hagyta jóvá.

vizsgálati populáció. A diagramokat 1997-től 2007-ig felülvizsgálták a klonidin monoterápiával 16 hetes terhességi kor után megkezdett alanyok azonosítása érdekében. A terhesség az anyai hemodinamika jelentős változásaival jár az első és a korai második trimeszterben. A nőket akkor vonták be, amikor a klonidin-terápiát 16 hét után kezdték meg, hogy elkerüljék ezeket a zavaró hatásokat. Általában a betegeket klonidinnel kezdték el, ha vaszkuláris rezisztenciájuk megemelkedett. Az alanyokat kizárták, ha a kezelés utáni hemodinamikai adatok nem álltak rendelkezésre, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel történő kezelésre vagy akut hipertóniás betegségre, például preeklampsziára vagy hipertóniás krízisre a vizsgálati intervallum alatt. A “hipertóniás krízist” a vérnyomáscsökkentő terápiával szemben gyorsan növekvő vérnyomás határozta meg, amely a kórházba való belépést, a magnézium-szulfát kezelést, az intravénás folyadékok beadását és a gyógyszerek agresszív beállítását igényli. Ezek a klinikai beavatkozások megzavarnák a klonidin hemodinamikai hatásának értelmezését. Az alanyokat nem zárták ki a pre-eclampsia kialakulása szempontjából a második mérést követően.

hemodinamikai méréseket végeztek közvetlenül a klonidin-kezelés megkezdése előtt. A kezelés utáni mérés volt a következő hemodinamikai értékelés a terápia megkezdése után. A BP-t nyugalomban mértük a bal oldali fekvő helyzetben automatizált mandzsetta segítségével (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). A Stroke térfogatát és CO-ját egy korábban validált Doppler technikával mértük 4, 5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Az átlagos artériás nyomást (MAP) és a teljes perifériás ellenállást (TPR) kiszámították: MAP = (2dbp + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

az egyes alanyok és alanycsoportok hemodinamikai válaszait a map vs. CO grafikonon ábrázoltuk, ahol a TPR-t a vaszkuláris rezisztencia izometrikus vonalai ábrázolják (1a ábra). Az egyéni hemodinamikai válaszokat a következő három csoport egyikébe soroltuk: (i) TPR, (ii) Co, és (iii) vegyes válasz az 1b. ábrán leírtak szerint.

a kreatinin-clearance és a proteinuria értékelésére időzített vizeletgyűjtést végeztek otthon <1 héttel az első hemodinamikai mérés és a klonidin-kezelés megkezdése előtt.

multinomiális logisztikai regressziós modellt alkalmaztak annak meghatározására, hogy bizonyos anyai jellemzők összefüggtek-e a klonidin-kezelésre adott válaszcsoporttal. Az anyai jellemzők: az életkor, a kreatinin-clearance, a klonidin dózisa és a már fennálló diabetes független változókként (kovariánsként) kerültek be a modellbe. A hemodinamikai válaszcsoport (~TPR, ~ CO vagy vegyes válasz) volt a függő változó. Az egyes anyai jellemzők valószínűségi arányát kiszámítottuk, és azokat, amelyek szignifikánsan kapcsolódtak a hemodinamikai válaszcsoporthoz, megvizsgáltuk a modellbe való felvételre.

multinomiális logisztikai regressziót is alkalmaztak annak meghatározására, hogy van-e összefüggés a hemodinamikai válaszcsoport és az újszülött születési súlya között. Ebben a modellben a független változók közé tartozott a terhességi kor, a testtömeg-index, a krónikus magas vérnyomás, a súlyos pre-eclampsia, az anyai életkor és a faj. Ezeket a kovariánsokat a priori választották. Az újszülött születési súlyát 100 g-os lépésekben értékeltük.

születési súlyszázalékokat a normatív adatok alapján számítottuk ki Washington állam.6 párosított t – tesztet használtak a kezelés előtti és utáni hemodinamikai adatok összehasonlítására. a T-tesztet, a whatsapp2-t és a Fischer pontos tesztjeit használták az anyai jellemzők és a terhességi eredmények összehasonlítására a csoportok között. A szignifikáns összehasonlításokat Bonferroni korrekcióval korrigáltuk.

eredmények

hetvenkét nőt azonosítottak, akiket klonidin monoterápiával kezeltek. Az egyiket kizárták akut preeklampsia miatt. Öt alanynak nem volt észrevehető változása a BP – ben vagy más hemodinamikai mérésekben, így a változás vektora nem generálható. A meg nem feleléssel kapcsolatos aggályok miatt kizárták őket az adatelemzésből. Kizárásuk nem befolyásolta a hemodinamikai eredményeket (az adatok nem jelennek meg). A betegeket naponta háromszor 0,05 mg vagy naponta háromszor 0,1 mg orális adaggal kezelték. egy beteget klonidin tapasszal kezeltek összesen 0,4 mg / 24 órán keresztül (a mérések között 8 hét). A klonidin megkezdésétől a kezelés utáni hemodinamikai mérésig eltelt idő 1 naptól 12 hétig terjedt, átlagosan 4 hetes intervallummal a mérések között.

az 1. táblázat a kohorsz demográfiai adatait írja le. A kezelés a második trimeszter végén kezdődött. Az ázsiai nők a kohorsz 25% – át képviselték. Ez több, mint amit szülészeti népességünk etnikai megoszlása alapján elvárnánk (12%). A demográfiai változók nem különböztek a válaszcsoportok között. A CA csoportban a nők nagyobb adag klonidint kaptak (>0, 15 mg/nap).

1. táblázat

a betegek demográfiai adatai átlagban, mediánban és százalékban kifejezve

1. táblázat

a betegek demográfiai adatai átlagban, mediánban és százalékban kifejezve

az anyai életkor, a kreatinin-clearance, a klonidin dózisa és a már fennálló diabetes összefüggésbe hozható a válaszcsoporttal, és a regressziós modell. Többváltozós analízist végeztünk referenciacsoportként a (z) TPR csoport használatával. Kovariátumokat fokozatosan adtunk a modellhez, kezdve a legnagyobb egyváltozós hatású változóval. A kovariánsokat akkor tartották a modellben, ha az asszociáció legalább 10% – kal megváltozott. A végső modell a klonidin dózisát és az anyai kreatinin clearance-t tartalmazta. Nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést ezen anyai jellemzők és a hemodinamikai válasz között (2.táblázat). Hat cukorbeteg nőt vontak be a vizsgálatba. Mind a hat nő értágító választ adott a klonidinre. A többváltozós elemzést megismételtük, kivéve a cukorbetegeket. Az eredmények nem változtak (az adatok nem jelennek meg).

2. táblázat

multinomiális regressziós modell a hemodinamikai válasz típusához kapcsolódó anyai jellemzők azonosítására

2. táblázat

multinomiális regressziós modell a hemodinamikai válasz típusához kapcsolódó anyai jellemzők azonosítására

a 3. táblázat a klonidinre adott hemodinamikai választ írja le. Az összehasonlításhoz 89 nulliparous nő normatív adatai szerepelnek, akiknél sem a terhességi hipertónia, sem a pre-eclampsia nem alakult ki.7 Az összes adatot összevetve a MAP csökkenése a TPR csökkenésével és a CO mérsékelt emelkedésével járt. Az átlagos hemodinamikai választ az 1C. ábra félkövér vektorral írja le. Az átlagos vektor azonban nem jellemzi pontosan az egyes alanyok válaszát. A válasz heterogenitását az egyéni válaszok kiválasztása írja le az 1C. ábrán. a szilárd Vektorok nagyrészt értágító hatást képviselnek (TPR), amelyet a vizsgálati kohorsz körülbelül felében észleltek. A pontozott Vektorok hasonló hatást képviselnek, mint a blokád (ca), amely a kohorsz körülbelül egyharmadában volt jelen. Mindegyik csoportnál csökkent a MAP, bár a válasz a 6% – os TPR csoportban szerényebb volt. A co csoportban a pulzusszám (HR) jelentős csökkenését tapasztalták a CO csökkenésével és a TPR igen szerény változásával. Az átlagos csoportválaszokat az 1D. ábra írja le. a kezelés előtti hemodinamikai profil (például MAP, CO, HR, stroke volume, TPR) nem jósolta meg a választ, amint azt az egyes válaszvektorok hasonló kiindulási pontja bizonyítja.

3. táblázat

anyai hemodinamika klonidin kezelés előtt és azzal együtt

3. táblázat

anyai hemodinamika klonidin kezelés előtt és azzal együtt

a 4. táblázat a terhesség kimenetelét írja le. Ahogy az várható volt, sok nő szülés előtt, és a kohorsz tapasztalt magas aránya pre-eclampsia. A születési súly átlagos percentilise alacsonyabb volt a (26,1), mint a (43,6) (p = 0,02) a (z) ca csoportban.

4. táblázat

terhességi eredmények

4. táblázat

terhességi eredmények

a hemodinamikai válaszcsoport a születési súlyhoz kapcsolódott a terhességi kor, a krónikus hipertónia, az anyai életkor, a rassz és a testtömeg-index ellenőrzése során (5.táblázat). A 0,81 relatív kockázati arány; 95%–os konfidencia intervallum 0,66–0,98) a születési súly 100 g-kal történő növekedése miatt. a vegyes csoport tendenciát mutatott az alacsonyabb születési súlyú csecsemő felé az 6,83 relatív kockázati arány; 95% – os konfidencia intervallum 0,64-1,07).

5. táblázat

multinomiális regressziós modell a születési súlyhoz kapcsolódó anyai jellemzők azonosítására

5. táblázat

multinomiális regressziós modell a születési súlyhoz kapcsolódó anyai jellemzők azonosítására

2. ábra leírja a HR változását (XHAMHR), minden alanyra válaszkategóriák szerint. A <10 percentilisnél csecsemőket hordozó alanyokat nyitott kör azonosítja. A CA csoportban a születési súly 9/22-e (41%) <10.percentilis volt, szemben a 3/34-gyel (8,8%) az OC csoportban (P = 0,008). A nők a (z) ca csoportban hajlamosabbak voltak a HR csökkenésére, azonban a (Z) OC önmagában nem tesz különbséget a csoportok között. Míg a nők 20/22-ében (91%) csökkent a HR, addig a nők 20/41-ében (49%) a csökkent HR-vel rendelkező nők voltak a co csoportban.

megbeszélés

a Klonidinnek heterogén hemodinamikai hatása volt, amikor terhesség alatt magas vérnyomás kezelésére alkalmazták. A betegek ötvenkét százaléka az érrendszeri rezisztencia elsődleges csökkenését tapasztalta. Huszonkét százalék olyan választ tapasztalt,amelyet a co csökkenése jellemez, hasonlóan a CA-blokkolókhoz. Azoknál a nőknél, akiknél a válaszreakciót az alacsonyabb születési arányú percentilis és a <10 percentilis születési súly incidenciájának csökkenése jellemezte. Míg a kezeléssel összefüggő HR-csökkenés a nők 91% – ánál csökkentette a CO-t, ez a megállapítás nem volt specifikus.

a klonidin egy centrálisan ható adrenerg agonista, amelynek hatásmechanizmusa hasonló a xhamsterhez-metildopa. Horvath et al. kicsi, randomizált vizsgálatot végzett, amely a BP kontroll hasonló hatékonyságát javasolta a két szer között.1 bár a klonidin látszólagos per os clearance-e terhesség alatt 80% – kal nőtt (440 668 ml/perc, illetve 245 72 ml/perc), a renális clearance nem emelkedett.8 a klonidin csak 36% – a ürül változatlan formában a vizelettel terhesség alatt, szemben a nem terhes alanyok 59% – ával.8 a klonidin fokozott metabolizmusának mechanizmusát a terhesség alatt még meg kell határozni.

a klonidin ~9 Hgmm-rel csökkentette terhes alanyaink BP-jét. Összesítve vizsgálva, úgy tűnik, hogy a BP csökkenése a TPR csökkenésének köszönhető, amely a CO szerény kompenzációs növekedésével jár. Az átlagos hemodinamikai hatás nem írta le pontosan az egyes alanyok hatását. Harmincnégy nő (53%) egyértelmű értágító választ adott. Huszonkettőnél (34%) hasonló volt a válasz, mint egy anti-gátlónál, pl. atenololnál.9 a farmakokinetikai válasz heterogén és összetettebb, mint az általunk vizsgált egyéb hemodinamikai szerek.9,10,11,12

korábban beszámoltunk arról, hogy a terhesség magas vérnyomásával járó kiindulási hemodinamikai állapotok különböző terhességi eredményekkel járnak.13 a magas vaszkuláris rezisztenciával jellemzett magas vérnyomásban szenvedő nők (6150 dyne·cm·sec−5) veszélyeztetettek a korábban világra hozott csecsemők (31,7 vs.35,7 hét, P < 0,001) és az alacsonyabb születési súly percentilis (18,7 vs. 38,3, P < 0,003) esetében. Tekintettel a magas kiindulási TPR-re ebben a kohorszban, a terhességek a csökkent magzati növekedés kockázatának voltak kitéve.

egy kis, randomizált vizsgálatban Butters et al. az atenololhoz rendelt nők születési súlyának csökkenéséről számoltak be (legfeljebb 200 mg/nap), a placebóhoz képest.14 a terhesség alatt végzett BP-vizsgálatok metaanalízisében von Dadelszen et al. a születési súly mérsékelt csökkenéséről számoltak be (145g/10mmhg BP csökkenés) a BP terhességben történő kezelésével összefüggésben, függetlenül az alkalmazott szertől vagy az alkalmazott szerek osztályától.15 a magas CO korai kezelésének randomizált vizsgálatában a pre-eclampsia megelőzésére a születési súly szerény csökkenéséről számoltunk be a <10. percentilisnél született magzatok növekedése nélkül.3 nevezetesen, a vizsgálatunkban szereplő legkisebb csecsemők a CO csökkenésével jártak, mint a normál terhesség terhességi korának átlaga. A jelentés a terhes nők magas CO és kockázati tényezők pre-eclampsia kezelt atenolol, azt találtuk, hogy a magzati növekedés <10. percentilis összefüggésbe hozták a korábbi terhességek bonyolítja magzati növekedés korlátozása, CO, hogy az átlag alá esett a terhességi kor normál terhesség, és érrendszeri rezisztencia fölé emelkedett 1,150 dyne * cm * sec – 5 (ref. 13). Összefoglalva, a kiindulási hemodinamikai állapot és az antihipertenzív terápiára adott hemodinamikai válasz úgy tűnik, hogy befolyásolja a magzati növekedést.

ebben a jelentésben a nőket klonidinnel kezelték heterogén válasz. A nők a (z) csoportban alacsonyabb születési súlyú (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) csecsemőket szültek, mint a (z) csoportban. Negyvenegy százaléka született csecsemők a CA csoportban <10. percentilis, szemben a 8,8% – a a TPR csoportban (P = 0,008). A magzati növekedésre gyakorolt differenciális hatás a gyógyszer differenciális hemodinamikai hatásainak tulajdonítható. Alternatív megoldásként a különböző válaszokhoz szorosan kapcsolódó ismeretlen tényezők felelősek lehetnek a megfigyelt növekedésre gyakorolt hatásért.

a legtöbb anyai jellemző, amelyet a kohorszunkban értékeltünk, nem volt összefüggésben a hemodinamikai válaszcsoporttal. A klonidin nagyobb dózisa gyakrabban fordult elő a CA csoportban. A magasabb anyai plazma klonidin-koncentráció meghatározója lehet A válaszcsoport típusának. Ebben a kohorszban nincs szérum klonidinszintünk ennek a hipotézisnek az értékelésére.

a klonidin csökkenti a renin szekréciót, valószínűleg a központi adrenerg kimenet csökkentésével. A terhesség a magas renin aktivitás feltétele. A Renin aktivitás hipertóniás terhességekben heterogénebb. A renin aktivitás egyéni változása a magas vérnyomás által komplikált terhesség alatt részben felelős lehet a heterogén hemodinamikai válaszért klonidin hogy megfigyeltük. Nincs adatunk a renin aktivitásáról ennek a hipotézisnek a tesztelésére.

a klonidinnel történő kezelésre adott heterogén válasz a magzati növekedésre gyakorolt hatással jár. A co csoportban kisebb csecsemők születtek, összhangban az atenolol-kezelés összefüggésében tett megfigyeléseinkkel, amikor a CO a normál terhességű nők terhességi életkorának átlaga alá csökken. Hasonló magzati növekedési eredmények a klonidinnel, amelynek más hatásmechanizmusa van, mint az atenololnak, arra utalnak, hogy a hatás az anyai hemodinamikára gyakorolt közös hatásnak köszönhető. Ezen a ponton a mechanizmusra vonatkozó megfigyelések spekulatívak. Javaslatunk, hogy a magzati növekedés pozitívan befolyásolható a terápia módosításával a hemodinamikai válaszcsoporton alapuló klonidin-kezelés után megerősítést igényel.

ahogy az várható volt, a HR csökkenése jellemezte a 20/22 nő (91%) 2579 > 0 számú NŐCSOPORTJÁT. Minden csecsemő ebben a csoportban a születési súly <10. percentilis szállítottuk a nők csökkent HR.az egész kohorsz, a MHR <0 azonosított 12/14 született csecsemők <10 percentilis. Azonban a teljes kohorsz 41/64 nőjének (64% – ának) volt az A-Ja 6579>0. Míg a HR csökkenése érzékeny volt a válaszcsoport és a kisgyermekek előrejelzésében, nem volt nagyon specifikus.

egy olyan rendszerben, mint a miénk, ahol a CO rutinszerűen nem invazív módon mérhető, a kezelést a megfigyelt válasz alapján lehet beállítani. A klonidin dózisa csökkenthető, ha >0, 15 mg/24 óra, és közvetlen értágítót, például hidralazint adnak hozzá az érrezisztencia csökkentése és a CO növelése érdekében. Ha az anyai hemodinamika előnye nélkül kezelik, az optimális terápia elérése nehezebb, de eredményeinkből valamilyen irányt lehet kínálni. Először is, a klonidin dózisának napi 0,15 mg-ra történő korlátozásával és egy második szer, például hidralazin hozzáadásával, amikor a BP további csökkentésére van szükség, csökken az esélye az A-nak. Másodszor, ha a klonidin mellett a HR csökkenését észlelik, ismét fontolóra kell venni egy értágító, például hidralazin hozzáadását. Bár ez a stratégia ismét csökkentené az esélyét a 6db választ, a nők 33% – ának, akiknek a kezelését megváltoztatták, lehet, hogy nem volt szüksége további ügynökre, hogy elkerülje a hánydb választ. Ha a BP nem csökkent túlzottan, ennek a stratégiának valószínűleg nem lesz káros hatása.

vizsgálatunkat korlátozza a hemodinamikai adatok retrospektív értékelése klonidinnel kezelt nőknél. A mérések közötti intervallum nem volt standardizált, de átlagosan 4 hét különbséggel. Bár a terhesség hemodinamikai változásai a vizsgált intervallum alatt szerények (1a ábra), a klonidinnek tulajdonított hatás egy része a terhesség miatti változásoknak tudható be. Másrészt az értékelések közötti hosszú intervallum lehetővé tette az egyensúlyi állapothoz vagy a krónikus terápiához kapcsolódó hemodinamikai kompenzációs változások kiegyensúlyozását. Nem volt közvetlen mércénk a terápiának való megfelelésre. Öt alanyt kizártak a meg nem felelés gyanúja miatt. Alternatív megoldásként kis számú terhes nő elhanyagolható mértékben reagálhat a klonidinre. Tanulmányunk nem biztos, hogy elegendő erővel rendelkezik ahhoz, hogy kizárja a válaszhoz társuló demográfiai változókat.

hisszük, hogy a klonidin értékes eszköz a magas vérnyomás kezelésében terhesség alatt. A klonidin egyedülálló hatásmechanizmusa fontos lehet a BP szabályozásában súlyos és rezisztens krónikus magas vérnyomásban szenvedő nőknél. Míg az individualizált hemodinamikai hatás egyszerű módon érhető el a CO nem invazív méréseivel, ezek még nem állnak rendelkezésre rutinszerűen. Azonban a klonidin teljes dózisának egyetlen szerként történő korlátozásával és a HR válasz monitorozásával olyan kezelési rend érhető el, amely optimalizálja a magzati növekedés potenciálját hemodinamikai mérések nélkül.

Köszönetnyilvánítás

ezt a tanulmányt az U10HD047892 Díjszámmal támogatta az Eunice Kennedy Shriver Nemzeti Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlesztési Intézet. A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül tükrözi az Eunice Kennedy Shriver Nemzeti Gyermekegészségügyi és Emberi Fejlesztési Intézet vagy a Nemzeti Egészségügyi Intézetek hivatalos nézeteit.)

közzététel

a szerzők nem nyilatkoztak összeférhetetlenségről.