A kolesztanolszintek hasznossága a cerebrotendinos xanthomatosisban szenvedő betegek diagnosztizálásában és nyomon követésében / neurológia! (angol kiadás)

Bevezetés

Cerebrotendinous xanthomatosis (CTX, OMIM # 213700) egy recesszív autoszomális betegség által termelt hiány a mitokondriális enzim szterin 27-hidroxiláz (CYP27A1)1 által leírt van Bogaert et al.2 az 1937.

klinikai szempontból a CTX-ben szenvedő betegek kórtörténetében általában csecsemőkortól kezdve krónikus hasmenés szerepel.3 az élet harmadik évtizedében kétoldalú szürkehályog és tendinous xanthoma van. Ezt követően neurológiai tünetek jelentkeznek, amelyek rendkívül változatosak lehetnek: ataxia, paraparesis, kognitív károsodás, pszichiátriai rendellenességek,Parkinson-kór,4 polyneuropathia,5, 6 epilepszia és mások.1,3-5 bár tendinous xanthomák jelennek meg a betegség nevében, gyakran hiányoznak, így ez semmiképpen sem zárja ki a diagnózist.7

a CTX elsődleges metabolikus hibája az epesavak koleszterinszintézisének megváltozásából áll, a CY27A1 gén mutációi miatt, amely a mitokondriális szterin-27-hidroxiláz enzimet kódolja.1,8,9 a CYP27A1 hiánya különösen a chenodeoxycholic acid (CDCA) szintézisének csökkenéséhez, valamint a köztes termékek, mint például a 7 Anavar-hidroxi-4-kolesztén-3-on és oxidációs terméke, a kolesztanol növekedéséhez vezet. A kolesztanolt közvetlenül a koleszterin oxidációjából is előállítják, és minden szövetben felhalmozódik, különösen az agyban, a tüdőben, a kristályos lencsében és a CTX-ben szenvedő betegek inakban, ezért biokémiai markerként használják ezt az entitást.3 alacsony kolesztanolszint van jelen az emlősök legtöbb szövetében, felszívódása a fitoszterolokkal együtt rendkívül alacsony az emberekben.

azonban a plazma kolesztanolszintje megemelkedett primer biliaris cirrhosisban és cholestasis esetekben10,11 a koleszterin homeosztázis megváltozásának következményeként. Másrészt a plazma koleszterinszintje és a CTX-ben szenvedő betegek lipoprotein profilja általában normális vagy a tartomány alatt van (a lipoprotein profil általában “anti-aterogén”).3

a koponya mágneses rezonancia képalkotása (MRI) általában hiperintenzitást mutat a dentate magok és a piramis traktusok szintjén.12 egyes szerzők leírták a funkcionális tesztek, például a DATSCAN lehetséges hasznosságát a betegség központi idegrendszerre gyakorolt hatásának értékelésére.13

a CDCA-kezelés, amely gátolja az epesav anomális szintézisét, hatékonyan korrigálja a biokémiai változásokat14, és egyes szerzők szerint lassítja a betegség progresszióját.3 Ezt a kezelést általában hidroxi-metil-glutaril-koenzim a (HMG-CoA) reduktáz inhibitorokkal társítják.3

bár a kolesztanol szinteket évek óta használják a betegség diagnosztizálásában, lehetséges prognosztikai értéküket és hasznosságukat a betegség lefolyásának nyomon követésében nem vizsgálták nagymértékben. Itt bemutatjuk a CTX-ben szenvedő spanyol betegek retrospektív elemzését a kolesztanol szintjének hasznosságának értékelésére ebben a betegségben.

betegek és módszerek

összesen 26 CTX-ben szenvedő beteget (19 családból) vizsgáltak meg; mindegyiküknek megerősített molekuláris diagnózisa volt a galíciai genomikai Orvostudományi Közalapítványnál Santiago de Compostelában, valamint a madridi Ram Kb és Cajal kórházban 1995 és 2008 között.

főbb demográfiai adataikat (nem, családi származás, születési idő, életkor a tünetek megjelenésekor, életkor a diagnóziskor, életkor a halálkor) rögzítették, valamint klinikai információkat (szürkehályog, xantómák, hasmenés, piramidalizmus, ataxia, Parkinson-kór, pszichomotoros késleltetés, kognitív károsodás, pszichiátriai elváltozások, polyneuropathia, epilepszia), kiegészítő vizsgálatokat (koponya CT, koponya MRI, gerinc MRI, genetikai vizsgálat, neurofiziológiai vizsgálat), valamint a kapott kezelést és előrehaladásukat. A kurtzke15 által a diagnózisra becsült kibővített fogyatékossági Állapotskála (EDSS) révén lehetőség nyílt a fogyatékosság mértékének értékelésére ezeknél a betegeknél. Mivel ezt a vizsgálatot neurológusok végezték, és a szisztémás tüneteket, például a hasmenést befolyásolja a memória torzulása, a megjelenés korát az első neurológiai tünetek bejelentésének időpontjától állapították meg. Azoknál a betegeknél, akiknél a tünetek csecsemőkorban kezdődtek (például az iskolai elmaradottság miatt), és nem emlékeztek a pontos életkorra, 12 éves kort jelöltek ki a megjelenés korának.

a 26 diagnosztizált beteg közül csak 14 esetet (5 férfi és 9 nő) választottak ki a jelen vizsgálathoz; azok a 12 családból származtak, amelyekben a diagnózis felállításakor meghatározták a kolesztanol szintjét. E 12 család közül négy Galíciai területről származott,négy Castilla y le kb, kettő Andalúziából, egy Extremadura, egy pedig Castilla La Mancha. Csak 5 esetben (36%) azonosították a rokonság létezését.

a kolesztanol meghatározásokat többnyire a barcelonai “Hospital Cl Enterprises” Klinikai Biokémiai Intézetében végezték. A kolesztanolt a többi plazma szterinnel együtt alkáli hidrolízissel és szerves oldószerrel történő extrakcióval izoláltuk, majd kapilláris gázkromatográfiával elemeztük egy lángérzékelővel, például trimetil-szilil-származékkal felszerelt Agilent 7890 kromatográfban (BSTFA 1%/TMCS piridin-Szigmában). A használt oszlop egy DB1701 volt (s&W). Belső standardként Epi-koprosztanolt (Sigma) használtunk. A kolesztanol referenciaértékei (2 és 12,6 között) 1 és 60 év közötti egyénekre vonatkoznak, akiket nem befolyásol a koleszterin metabolizmusában bekövetkező változás, a CTX szempontjából 36 és 102 között van a 66 és 102 között. Ezenkívül a betegek többségénél összkoleszterin -, koleszterinfrakciók és triglicerid-analízist végeztek.

a kis mintaméret miatt a Mann–Whitney U tesztet használták a kolesztanol szintek összehasonlítására a különböző klinikai csoportok között. Spearman korrelációjának felhasználásával a kolesztanol szinteket összehasonlítottuk a különböző kvantitatív változók alapján. A statisztikai szignifikanciát a p

0,05 esetében vették figyelembe, mindig kétoldalú szignifikanciát alkalmazva. Az SPSS programot (Windows 15.0 verzió) (SPSS Inc) használták a statisztikai elemzéshezeredmények

az 1.táblázat az ebbe a sorozatba bevont betegekre vonatkozó fő demográfiai, klinikai, genetikai és biokémiai adatok részleteit mutatja be, kezelésükkel és progressziójukkal együtt.

a 14 CTX-ben szenvedő betegnél neurológiai tüneteik átlagos életkora 20 év volt (7-50 év). A diagnóziskor az átlagéletkor 39 év volt (tartomány: 14-54 év), így a tünetek megjelenése és a diagnózisuk közötti átlagos késés 19 év volt. Négy beteg halt meg a diagnózis felállítása és a vizsgálat elvégzése közötti időszakban.

az index leggyakrabban tapasztalt tünetei az iskolai elmaradottság (43%), a járászavar (29%) és az epilepsziás rohamok (21%) voltak. Az Ataxia (100%), a piramidalizmus (93%) és a szürkehályog (93%) voltak a leggyakoribb tünetek (2.táblázat). A betegek mindössze 50% – ánál volt xantóma. A diagnózis alapján számított átlagos EDSS 5,1 (tartomány: 3,5-9) volt, ami súlyos fogyatékosságot jelentett.

a kórokozó mutációknak tekintett két szekvenálási variánst minden esetben a 12 családban azonosították. A leggyakoribb mutáció a p.R395C volt, amelyet az allélok legfeljebb 25% – ában (5 családban) találtak.

az átlagos kolesztanolszint 106 6mol/L volt (tartomány: 56-238) (ábra. 1). Jelentős negatív kapcsolat(r=-0,64; p 0.013) állapították meg a betegségben szenvedő emberek kolesztanol-szintje között, vagyis a kolesztanol-szint annál alacsonyabb volt, minél hosszabb ideig volt jelen a betegség (ábra. 2). Másrészt nem találtak szignifikáns összefüggést a plazma kolesztanol és az életkor között a kezdet, a diagnózis vagy a halál idején. A kolesztanol magasabb szintjét (116 6mol/l, SD 65) a nőknél találták, mint a férfiaknál (87 6mol / L, SD 28), bár a kis mintaméret azt jelentette, hogy ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. Másrészt figyelemre méltó, hogy a vizsgálat idejére elhunyt betegek csoportjában talált kolesztanolszintek (63 6mol/L; tartomány: 56-82) szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint az ugyanabban az időben még életben lévők között (123 63-238; tartomány: 63-238) (p 0,01) (ábra. 3A).

1. ábra.

kolesztanol szint a diagnózis során.

(0.08 MB).

2. ábra.

összefüggés a betegség időtartama és a kolesztanolszint között.

(0.09 MB).

3. ábra.

A: kolesztanolszint a diagnózis során az elhunyt és az élő betegek csoportjában. B: Kolesztanol szint a diagnózis során a xantómával vagy anélkül szenvedő betegek csoportjaiban.

(0.1 MB).

a kolesztanol magasabb szintjét (147 6mol/l; SD 60) a tendinous xanthomában szenvedő 6 beteg között találták, szemben a 74 6mol/L-rel (SD 23), mint a 8 között, akik nem (ábra. 3B) (p=0,01). A 14 beteg közül csak egynek nem volt szürkehályogja, kolesztanolszintje pedig 57 Kb/L volt, míg a másik 11 szürkehályogban szenvedő beteg átlaga 109 Kb/L volt (SE 56), bár ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát.

a neurológiai tünetek tekintetében csak a kolesztanol szintjét lehetett összekapcsolni a polyneuropathia jelenlétével. A neuropátiában nem szenvedő 3 beteg közül a talált szint 66 volt 66 (SD 16), míg a neuropátiában szenvedő 9 beteg 118 (SD 58) (p=0,052) volt. Két esetben az esettörténet áttekintése nem volt elegendő a polyneuropathia jelenlétének megerősítéséhez vagy kizárásához. Bár ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát, a polyneuropathia jelenléte trendnek tekinthető azokban az esetekben, amikor magasabb a szérum kolesztanolszintje. Az elektroneurogramban található neuropátia típusai alapján nem találtak különbséget a szintekben. Nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést a kolesztanolszint és a fogyatékosság mértéke között, amelyet a diagnózis időpontjában az EDSS-en keresztül mértek (p=0,3).

nem találtak statisztikailag szignifikáns összefüggést a kolesztanolszintek és a radiológiai eredmények között (mind a koponya CT vizsgálat, mind a koponya MRI, valamint a gerinc MRI), az kiváltott potenciálok és az elektroencefalogram segítségével.

a lipidprofil tekintetében ez a legtöbb esetben normális volt. Csak egy betegnél a trigliceridszint kissé magas volt (175 mg/dL; nem.: 40-160 mg/dL), az átlagos trigliceridszint 92 mg / dL. A teljes koleszterin és az LDL koleszterin minden esetben normálisnak bizonyult, 174 mg/dL (No.: 120-220 mg/dL) és 92,6 mg/dL (nem.: 60–190mg/dL), ill. Egy beteg alacsony HDL-koleszterinszintet mutatott (24 mg/dL; nem.: 30-100 mg/dL), az átlagos HDL koleszterinszint 59 mg / dL. Nem találtak összefüggést a kolesztanol és a koleszterin, frakciói és a trigliceridek szintje között.

ebből a 14 betegből egy (7,1%) csak E-vitamint kapott (nagyon késői diagnózis; röviddel a diagnosztizálás után meghalt), kettő (14,3%) csak CDCA-t kapott, 8 (57,17%) a CDCA és a sztatin társulása, míg három (21.A CDCA-val kezelt összes beteg megkapta a szokásos adagot (750 mg), kivéve egy beteget, aki 500 mg-ot kapott (11-1 beteg) és egy másik, aki 1000 mg-ot kapott (9-1 beteg).

a betegek közül 8-ban (57%) a kezelés megkezdése után legalább egy további kolesztanol-szintet határoztak meg progressziójuk figyelemmel kísérése érdekében, minden esetben szignifikáns csökkenést figyeltek meg, sőt három esetben a normál szintre való visszatérést (37, 5%). A megfigyelt átlagos csökkenés 91 km/L volt (tartomány: 29-193) átlagosan 34 hónap alatt (tartomány: 7-94) (ábra. 4). Annak ellenére, hogy a megfigyelt 8 beteg kolesztanol-szintje jelentősen csökkent, közülük csak egy (12,5%) stabilizálódott klinikai szempontból.

4. ábra.

a kolesztanol szintjének változása a CDCA-kezelés bevezetését követően.

(0.11 MB).

globálisan a kezelés ellenére a sorozat 14 betegéből csak 4 (28,6%) stabilizálódott. Ezenkívül 4 beteg (28,6%) halt meg a diagnózis felállítása és a jelenlegi retrospektív vizsgálat kezdete közötti időszakban, a halálozási átlagéletkor 51 év volt (tartomány: 47-56).

megbeszélés

jelen vizsgálat célja a kolesztanol plazmaszintjei és a CTX számos klinikai paramétere és prognózisa közötti lehetséges kapcsolat elemzése volt. Ebből a célból retrospektív vizsgálatot végeztünk a betegség genetikai és biokémiai diagnózisával rendelkező 14 spanyol beteg esettörténetének áttekintésével.

a lipidprofilok a legtöbb betegnél normálisak voltak. Ez egybeesik azzal, amit korábban az orvosi szakirodalomban publikáltak, ami arra utal, hogy a koleszterinszint és frakciói általában normálisak vagy kissé alacsonyak a CTX-ben szenvedő betegeknél.3,16

az átlagos kolesztanolszint 106 6mol/L volt, így a vizsgált CTX-ben szenvedő betegek szintje emelkedett volt (a normalitás felső értékének 5-20-szorosa). Az emelkedett kolesztanolszint nem kizárólagos a CTX szempontjából, és megfigyelhető például májbetegségekben, fitoszterolémiában, hypothyreosisban és II.típusú familiáris hyperlipoproteinaemiában.11,17 mérsékelt emelkedést találtak tünetmentes heterozigóta hordozókban is, bár soha nem voltak olyan alacsonyak, mint a CTX-ben szenvedő betegeknél észlelt minimális szintek.18,19

magasabb kolesztanolszintet találtak a xantómában, szürkehályogban és polyneuropathiában szenvedő betegek körében. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a kolesztanol felhalmozódása az inak, a kristályos lencsék és a perifériás idegrendszer szintjén összefügg a keringésben lévő kolesztanol magasabb szintjével; vagyis a kolesztanol felhalmozódása a szövetekben előnyös lenne azoknál a betegeknél, akiknek nagyon magas a szintje.

feltűnő, hogy a diagnózis idején nem észleltek szignifikáns összefüggést a kolesztanol-szint és az EDSS-skálán mért rokkantsági fok között. Bár gyakran magától értetődőnek tekintik, hogy a kolesztanol magasabb szintje rosszabb funkcionális prognózishoz kapcsolódik, sorozatunk eredményei nem támasztják alá ezt az értelmezést. Ennek ellenére az alkalmazott skála jelentős korlátokat mutat, mivel túlzott hangsúlyt fektet a motoros tünetekre a többi nem motoros tünethez képest, ezért alábecsüli a betegség összetettségét.

egyes szerzők a kolesztanol szintjének monitorozását alkalmazták a betegek terápiás nyomon követésére.20 a sorozatunk 8 betegében, akiknél a terápia megkezdése után legalább egy további meghatározást hajtottak végre, a csökkenés szignifikáns volt, a szintek még három esetben is normalizálódtak. Ezért feltűnő, hogy annak ellenére, hogy nagyon magas szintet mutatnak be, jelentős csökkentést lehet elérni ugyanazzal a CDCA-dózissal (a standard dózis 750 mg volt). A CDCA dózisának növelése azokban az esetekben, amikor a szint nem tér vissza a normális szintre, vitatott kérdés: a biokémiai javulás nem korrelált a tüneti javulással, mivel csak egy betegnek sikerült stabilizálódnia klinikai szempontból. Ezt a beteget 14 éves korában diagnosztizálták, jelenleg 22 éves, így a stabilizációt meghatározó fő tényező a kezelés korai intézménye lehetett.

szignifikánsan alacsonyabb kolesztanolszintet találtak az elhunyt betegek csoportjában, összehasonlítva a még életben lévőkkel. Szem előtt tartva, hogy az elhunyt betegek azok, akiket a legnagyobb késéssel diagnosztizáltak; ez azt jelezheti, hogy a betegség előrehaladott stádiumában talán csökken a kolesztanol szint. Ez megegyezik a betegség kezdete óta eltelt idő és a plazmaszintek közötti negatív korrelációval: azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hosszabb volt a betegség, alacsonyabb volt a kolesztanol szintje.

egy másik lehetséges magyarázat az lehet, hogy a legsúlyosabban érintett betegek azok, akiknek nagyobb mennyiségű kolesztanol van lerakódva a különböző szövetekben (kristályos lencse, inak, agy), ezért alacsonyabb a vérükben keringő kolesztanol szintje. Adataink gyenge összefüggést mutatnak a kolesztanol plazmaszintje és a funkcionális prognózis között. Az ok, amiért a kolesztanol szelektíven lerakódik bizonyos szövetekben (például az idegszövetekben, pontosabban a fogazott magokban), és hogy egyes betegek miért hajlamosabbak erre a szöveti felhalmozódásra, az irreverzibilis agyi elváltozások (neuronális veszteség,lipid kristályok felhalmozódása) oka,amelyet számos boncoláson alapuló tanulmány12, 21, 22 még nem ismert.

ennek eredményeként óvatosan kell eljárni a kolesztanol plazmaszintjének jelentőségének értelmezésekor CTX-ben szenvedő betegeknél. Az emelkedett szintek nagyon hasznosak a diagnózis megállapításához, de nincs prognosztikai értékük (azaz a magasabb szintek nem feltétlenül kapcsolódnak rosszabb funkcionális helyzethez), és nem teszik lehetővé a kezelés klinikai hatékonyságának ellenőrzését (a szintek normalizálását nem mindig kíséri klinikai stabilizáció). Másrészt hasznosak lehetnek a CDCA dózisának beállításához, valamint a terápiás megfelelés ellenőrzéséhez.

eredményeink értékelése számos korlátot tartalmaz. Először is, jelentős adatok szóródnak, mivel az egyes betegek kolesztanol-szintjét a diagnózis pillanatában határozták meg, minden esetben a betegség természetes lefolyásának más-más pillanatának megfelelően, különböző életkorban. Másodszor, nem ismerjük e szintek természetes lefolyásának görbéjét a betegség folyamán. Bár eredményeink a tünetek kezdetének kezdeti növekedését sugallják, majd a betegség kialakulásával fokozatosan csökken, a vizsgálat Transzverzális kialakítása nem teszi lehetővé ennek a hipotézisnek a megerősítését. Végül a kis mintaméret (a betegség alacsony prevalenciája miatt) korlátozza az adatok statisztikai elemzését. Ezért további prospektív vizsgálatokra van szükség, szélesebb körű sorozattal és részletes nyomon követéssel, hogy pontosabban dokumentálják a kolesztanol-szint klinikai értékét a CTX-ben szenvedő betegek prognózisához és monitorozásához.

összeférhetetlenség

a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.