A kollagén sprue nem mindig jár együtt a szomorú eredményekkel: 19 beteg klinikai patológiai vizsgálata

a subepithelialis kollagén értékelése
klinikai jellemzők
szövettani leletek
az intraepithelialis lymphocyták értékelése
a subepithelialis Fibrosis összefüggése a betegség megjelenésével, a kezelésre adott válasszal és kimenetelével
endoszkópiás és kolonoszkópiás leletek
követési biopsziák

a subepithelialis kollagén értékelése

tíz vékonybél biopszia egymást követő, Nem kiválasztott, normál villous architektúrájú felnőttektől (7 nő, 3 férfi, átlagéletkor 63 év, tartomány 23-87 év), akik reflux oesophagitis (n=3), reaktív gastropathia (n=5) és Helicobacter pylori-asszociált gastritis (N=2), szolgált egy sor kontroll. A trichróm-festett szakaszok vékony, gyakran nem folytonos alapmembránt mutattak ki < 1,5 MHz vastagságban (1a. ábra). Mivel azt javasolták, hogy az aktív celiakia a betegek gyakran subepithelialis alapmembrán megvastagodással vagy fibrózissal rendelkeznek,4, 11 trichróm-festett biopszia 20 aktív celiakia, 10 mindegyik részösszeg és teljes villous atrófia (15 nő, 5 férfi, átlagéletkor 43 év, tartomány 19-73 év) értékelték. A szubepitheliális alapmembrán vastagsága hasonló volt a normál kontrollokhoz (< 1.5 fő) 8 (40%) (1b Ábra) és 12 (60%) biopsziában minimális fibrózist mutattak (átlagosan 3 fő 0,7 fő, 1-5 fő) (1c ábra). Ezért ebben a vizsgálatban a kollagén sprue minimális befogadási (és diagnosztikai) kritériuma az volt, hogy a szubepithelialis kollagén átlagos vastagsága meghaladta az 5 km – t (>az aktív coeliakia kontrollok átlaga+2 SD).

a vizsgálati eseteket három csoportra osztottuk: (1) enyhe fibrózis (>5 6-10 XNUMX, n=6) – szétterített és többrétegű kollagénszálak zárt kapillárisokkal (2a. és b. ábra); (2) közepesen súlyos fibrózis (

klinikai jellemzők

a 19 vizsgálati beteg klinikai jellemzőit (15 nő, 4 férfi, átlagéletkor 57 év, tartomány 22-80 év) az 1.táblázat foglalja össze. 19 (89%) egyén közül tizenhét volt celiakia, amely az összes celiakia 3% – át (17/554) tartalmazta betegek, akiknél biopsziákat vizsgáltak a központunkban a vizsgálati időszak alatt; 14-nél pozitív volt a lisztérzékenység szerológiája, hármat pedig a szerológia rutinszerű elvégzése előtt diagnosztizáltak, szövettani eredmények és a gluténmentes étrendre adott válasz alapján. Ezen betegek közül kilencnek (53%) volt refrakter coeliakia a kollagén sprue diagnosztizálásakor (három elsődleges és hat másodlagos refrakter coeliakia, egy kivételével mind refrakter coeliakia I. típusú), hatnak (35%) volt aktív coeliakia és kettő (12%) jól kontrollált volt gluténmentes diétán (endoszkópiát végeztek hasi fájdalom és dysphagia esetén-a biopsziák reaktív gastropathiát és nyelőcső fekélyt mutattak ki). A 15 refrakter lisztérzékenységben vagy aktív lisztérzékenységben szenvedő beteg közül 67% – UK klasszikus, 33% – uk atipikus megjelenésű volt (1.táblázat). A lisztérzékenység átlagos időtartama 10,2 év volt (tartomány: 0-45 év). Négy betegnél diagnosztizálták a kezdeti gyermekkori lisztérzékenységet. E betegek közül kettőnek (13., 15. számú eset) megnövekedett a subepithelialis kollagén annak ellenére, hogy a gluténmentes étrend jól kontrollált volt a bemutatáskor, de a lisztérzékenység újbóli diagnosztizálása előtt hosszú ideig tartó gluténbevitelük volt felnőttként. Két beteg (9., 15. eset) súlyos villous atrófiát mutatott, de a biopszián nem volt fibrózis 5 évvel a diagnosztikai biopszia előtt.

1. táblázat kollagénes sprue-ban szenvedő betegek klinikai jellemzői

két (11%) betegnél, akiket nem osztályozott sprue-val azonosítottak, az enteropathia immunmediált etiológiáját valószínűsítették az atípusos szövettani jellemzők (Lásd a szövettani eredmények pontot) és az egyik betegnél a hypogammaglobulinaemia, a másik betegnél pedig az autoimmun arthritis jelenléte alapján; a lisztérzékenységet a negatív szerológiák és a gluténmentes étrendre adott válasz hiánya alapján kizárták. Anti-enterocita antitesteket nem mutattak ki ebben a két betegben.

az összes rendelkezésre álló információval rendelkező beteg (n=6) HLA–DQ2+ volt, beleértve azt is, aki nem szenvedett lisztérzékenységben. Összességében 12 betegnél (63%) volt egyidejűleg autoimmun vagy immunrendellenesség (1.táblázat), 7/9 betegnél (78%) volt mikroszkopikus colitis, míg lymphocytás gastritist (n=2) és kollagénos gastritist (n=2) 4/16 betegnél (25%) észleltek (2. táblázat). Két betegnél a teljes gastrointestinalis traktust érintő diffúz folyamatot (intraepithelialis lymphocytosis vagy subepithelialis kollagén lerakódás) figyeltek meg (15., 18.eset, 2. táblázat). Egyik betegnél sem volt bizonyíték gyulladásos bélbetegségre.

2. táblázat kollagén sprue: endoszkópos és patológiás eredmények

szövettani leletek

össz-és részösszeg villous atrophiát az esetek 68% – ában, illetve 32% – ában figyeltek meg (2.táblázat). A felszíni epithelium károsodása minden esetben megfigyelhető volt, a felszíni epithelium leválódása a többségben (89%) volt megfigyelhető. Neutrofileket az esetek 68% – ában figyeltek meg, de nem észleltek összefüggést a neutrofilek jelenléte vagy elhelyezkedése, valamint a lamina propria gyulladás vagy fibrosis mértéke között. Az eozinofilek átlagos száma nagy teljesítményű mezőnként szignifikánsan magasabb volt a közepesen súlyos és markáns fibrosisos esetekben, mint az enyhe fibrosisos esetekben (32,5 és 44,7 vs 15,8, P=0,04), bár nem figyeltek meg összefüggést a lamina propria gyulladás mértékével. A simaizom antigén immunhisztokémiai foltja egyetlen csoportban sem mutatta a myofibroblasztok számának növekedését a subepithelialis zónában (az adatok nem jelennek meg).

egy osztályozatlan sprue eset (12. eset, 3a.és b. ábra) teljes villous atrophiát, felszíni epithelialis károsodást, a lamina propria mérsékelt krónikus gyulladását és a reaktív germinális centrumokkal rendelkező prominens lymphoid tüszők által okozott puffadást (nodularis lymphoid hyperplasia), neutrophil infiltrátumot és cryptitiset mutatott. A második esetben a nem osztályozott sprue (case no. 14, 3C–f) ábra)) teljes villous atrófiát mutatott kripta atrófiával és veszteséggel, kiterjedt pericryptalis fibrózissal és kriptitisszel, a szétszórt kriptáknak apoptotikus testük volt. A gyulladásos infiltrátum lymphocytákból, plazmasejtekből, neutrofilekből, eozinofilekből és histiocitákból állt. A granulomákat degeneráló kriptákkal és mucin extravazációval együtt figyelték meg, ami különösen fontos volt Brunner mirigyeiben. A bakteriális, gombás és vírusos organizmusok foltjai mindkét esetben negatívak voltak.

az intraepithelialis lymphocyták értékelése

tizenöt 17 (88%) celiakia eset emelkedett intraepithelialis lymphocytákat mutatott, de a nem osztályozott sprue két esete nem. Az intraepithelialis lymphocytosis mértékét és a CD8 + intraepithelialis lymphocyták százalékos arányát minden vizsgált esetben a 2. táblázat ismerteti. Az intraepithelialis lymphocyták átlagos száma nem különbözött szignifikánsan az enyhe, közepesen súlyos és markáns fibrosisos esetek között (57, 38, 63, P=0, 2). A CD3+CD8– intraepithelialis limfociták jelentős kiterjedése (50%) enyhe (n=1) vagy közepes (n=5) fibrózisos esetekre korlátozódott (4.ábra).

az áramlási citometriát négy esetben végeztük, köztük hatból három jelentős CD3 + CD8-intraepitheliális expanzióval. A CD8-intraepithelialis limfociták minden esetben megfeleltek a T-sejt receptor-a) kiterjesztésének-a limfociták (az összes kapuzott sejt 22-43% – a). Aberráns fenotípusú intraepithelialis lymphocytákat, nevezetesen egyidejű CD8 veszteséget és felszíni CD3 és/vagy T-sejt receptor downregulációt nem észleltek.

polimeráz láncreakció T-sejt receptor-a gén átrendeződése 15/18 (83%) vizsgált esetben poliklonális termékeket mutatott (2.táblázat). Kisebb klónok, poliklonális háttérben, két esetben nem észleltek nyomon követési biopsziákban, ami átmeneti T-sejt expanziók jelenlétére utal ferde T-sejt receptor repertoárokkal akár az epitheliális rekeszben, akár a lamina propria-ban. Ezek az esetek nem feleltek meg a II.típusú refrakter celiakia kritériumainak.5 a vékonybél biopsziában csak egy esetben mutattak ki domináns klónt. Az intraepithelialis limfocitáknak (CD3 + CD8+) nem volt rendellenes fenotípus immunhisztokémiai festéssel; mivel azonban ebben az esetben nem végeztek áramlási citometriát, a felszíni CD3 expressziót nem lehetett értékelni. Típusú refrakter celiakia kategóriába sorolták, mivel a hasonló fenotípusú II. típusú refrakter celiakia ritka eseteit írták le.24, 26 a beteg tüdejében azonos méretű klonális terméket is kimutattak, de a perifériás vérben nem.

a subepithelialis Fibrosis összefüggése a betegség megjelenésével, a kezelésre adott válasszal és kimenetelével

az enyhe fibrosisban szenvedő betegek klinikai megjelenése refrakter (n=2) és aktív (n=4) celiakia volt, míg mérsékelt megvastagodást figyeltek meg refrakter (n=4) és aktív celiakia (N=2), valamint gluténmentes diétán (n=2) vagy osztályozatlan sprue-val (n=2) rendelkező egyéneknél. Mindhárom jelölt megvastagodású egyén refrakter celiakia volt. A lisztérzékenység atipikus megjelenését figyelték meg a fibrosis minden fokozatában szenvedő betegeknél. Nem volt összefüggés a hasmenés domináns megjelenése és a fibrózis mértéke között (4/6 enyhe fibrózissal szemben 10/13 közepes/markáns fibrózissal, P=0,4). Hasonlóképpen, az egyidejűleg létező autoimmun/immunrendellenességek vagy más gastrointestinalis patológiák gyakorisága nem különbözött szignifikánsan az enyhe fibrózisban szenvedő betegek és a közepesen súlyos/markáns fibrózisban szenvedők között (3/6 vs 9/13, P=0,6 és 2/6 vs 7/13, p=0,6).

nyolc 17 (47%) lisztérzékeny betegek jól teljesített a gluténmentes diéta; négy enyhe és négy közepes fibrózis. A gluténmentes étrendre adott választ gyakrabban figyelték meg enyhe betegeknél, mint a közepesen súlyos / markáns fibrózisban szenvedőknél, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (4/6 vs 4/13, P=0,3). Hasonlóképpen, bár statisztikailag nem szignifikáns, a gluténmentes étrendre reagáló betegeknél alacsonyabb volt az autoimmun/immunállapotok és más gastrointestinalis patológiák gyakorisága, mint azoknál ,akik nem (4/8 vs 8/11, P=0,4, 2/8 vs 7/11, P=0,2).

három beteg parenterális táplálékot igényelt. Tíz beteg, a fibrózis minden fokozatában, immunmoduláló terápiát kapott. Az immunmoduláló terápiára adott választ minden betegnél megfigyelték, különböző klinikai megjelenésekben (1. táblázat). A válasz átmeneti volt a refrakter celiakiában szenvedő betegben II. egy beteg (17. eset) refrakter celiakia I. típusú kezdetben immunmoduláló terápiát igényelt, de jelenleg gluténmentes étrendben jól teljesít, míg egy beteg (esetszám. 18) Az I. típusú refrakter celiakia esetén elutasították az immmunomodulációs terápiát, és gluténmentes étrendben tartós vashiányos vérszegénységgel rendelkezik.

19 beteg közül tizenhat (84%) él jelenleg (átlagos követési idő 3,7 év, tartomány 0,4-9,9 év); kettő 3 és 5 hónap után elveszett a követés során. Típusú refrakter lisztérzékenységben szenvedő beteg az alultápláltság szövődményei miatt halt meg 1,7 évvel a kollagén sprue diagnosztizálása után. Egyik betegnél sem alakult ki lymphoma.

endoszkópiás és kolonoszkópiás leletek

a duodenalis nyálkahártya endoszkópos megjelenése kóros volt a kollagén sprue diagnosztizálásakor 17 betegnél, a rendelkezésre álló információkkal (2.táblázat). A nyálkahártya-rendellenességek mind a nyolc betegnél fennmaradtak, akiknél utólagos endoszkópia volt, minőségi változások 6/8 (75%) esetben. A perzisztens endoszkópos rendellenességek ellenére 6/8 (75%) és 5/8 (63%) esetben javult a villous architecture, illetve csökkent a fibrosis (lásd a követéses biopsziák című részt). Ezek a megállapítások lassú és lehetséges hiányos (foltos) gyógyulásra utalnak, ami nem mutatható ki endoszkópiával és párhuzamos megfigyelésekkel komplikációmentes lisztérzékenység esetén, ahol az endoszkópia alacsony érzékenységet mutatott a szövettani változások előrejelzésében (50-80%).27 a diagnózis vagy az utánkövetés során egyik betegnél sem volt fekély vagy erózió. A vastagbél mind a kilenc esetben figyelemre méltó megjelenést mutatott.

követési biopsziák

a subepithelialis kollagén csökkenését észlelték 7-ben a 11 (64%) vékonybél-biopsziában szenvedő beteg közül (0.3-3 évvel a kollagén sprue diagnosztizálása után) a fibrózis minden fokozatában (2.táblázat, 5A. és B. ábra), a vastagság elérte az aktív celiakia kontroll tartományát 5-ben, 1 esetben mindegyik enyhe vagy egyáltalán nem mutat fibrózist. Javulás két gluténmentes diétát folytató és öt immunmoduláló kezelésben részesülő betegnél volt megfigyelhető. A csökkent fibrózist minden esetben csökkent villous atrófia kísérte. Perzisztáló fibrózist négy betegnél észleltek (2.táblázat, 5c és d ábra). Egy beteg immunmoduláló terápiát kapott, míg három gluténmentes étrendben volt. A villous atrophia mértéke két esetben javult, és két esetben nem figyeltek meg változást. Az intraepithelialis lymphocyták száma mindkét esetben meglehetősen változó volt, és úgy tűnt, hogy nem korrelál a szövettani javulással (2.táblázat).