a krónikus stroke-elváltozások patofiziológiájának kibontása a stroke-hoz kapcsolódó demencia kezelését eredményezheti

világszerte körülbelül 10 millió ember éli túl az ischaemiás stroke-ot évente, bár az agy stroke-sérülésének patofiziológiája az akut szakaszban jól meghatározott, sokkal kevesebbet tudunk a krónikus stádium patofiziológiájáról. Ezen túlmenően viszonylag keveset értünk a gyógyulás mechanizmusairól, és jelenleg nem állnak rendelkezésre az FDA által jóváhagyott terápiák a betegek stroke utáni gyógyulásának javítására. Ezenkívül a stroke-ot túlélők több mint egyharmadánál a stroke után új demencia alakul ki, amelynek okai még mindig nem tisztázottak. Ezért sürgető szükség van ezeknek a stroke-kal összefüggő demenciás betegeknek a kezelésére, valamint fokozott beruházásra a krónikus stroke-elváltozások patofiziológiájának jellemzésére, mind állatmodellekben, mind emberekben.

az ischaemiás stroke akut stádiumában, amely magában foglalja az első 24 órát, a véráramlás korlátozása az agy egy területére az oxigén és a glükóz csökkenését eredményezi a celluláris homeosztázis támogatásához szükséges küszöb alatt. Ez excitotoxicitás, oxidatív és nitratív stressz és gyulladás kiváltása révén sejthalálhoz vezet. A következő napokban a szubakut szakaszban az excitotoxicitás és az oxidatív és nitratív stressz indukálása csökken, de a sejthalál a gyulladás miatt folytatódik. A következő 2 hétben a gyulladás és az apoptózis enyhül, és az infarktus megszűnik , és körülbelül 2 hét múlva a károsodás területét éretlen glia heg zárja le, és a szomszédos parenchymától elkülönítve. A Gliosis a következő néhány hétben folytatódik, és 7 hétre Érett glia heg látható, és a lézió krónikus infarktusként nyilvánul meg. Ez azonban nem a gyógyulási folyamat vége; a 7. héten a nekrotikus szöveteket és az ödémát még teljesen fel kell szívni, a vér–agy gátat még teljesen vissza kell állítani, és az immunsejtek és a gyulladásos citokinek még mindig elterjedtek a lézióban .

a jövőbeni stroke-kutatások egyik legfontosabb területe ezért a krónikus stroke patofiziológiájának átfogóbb jellemzése. Pontosan meg kell határoznunk, hogy mennyi ideig tart a gyulladás és a vér–agy gát diszfunkciója a stroke után, mivel ezek a folyamatok még mindig enyhe, de tartós sejthalált okozhatnak a stroke-elváltozásokat körülvevő parenchyma számára hetekig, hónapokig, sőt akár évekig is a stroke után. Ezek a folyamatok egyes betegeknél a stroke-hoz kapcsolódó demencia okai lehetnek. Ennek alátámasztására a stroke léziókat körülvevő szövet atrófiája , a vér–agy gát diszfunkciója és a vér fokozott gyulladása figyelhető meg a stroke-val összefüggő demenciában szenvedő betegeknél .

továbbá kollégáimmal nemrégiben kifejlesztettünk egy egérmodellt a stroke utáni késleltetett kognitív diszfunkcióról, és felfedeztük, hogy a kognitív diszfunkció korrelál a késleltetett adaptív immunválasz megjelenésével a stroke elváltozásban. A válasz a stroke utáni 7. héten jelentkezik, de nem 1 héttel, és egybeesik az antitestek, citokinek és T-sejtek infiltrációjával a szomszédos agyi régiókba. Fontos, hogy megmutattuk, hogy a B-limfociták genetikai és farmakológiai ablációja az egyik módja annak, hogy megakadályozzák a késleltetett kognitív deficit kialakulását a stroke után c57bl/6 egerekben .

ez lendületet ad annak vizsgálatához, hogy a B-sejtek késleltetett kognitív károsodást okozhatnak-e egyes stroke-mal kapcsolatos demenciában diagnosztizált betegeknél. Azonban, bár a vizsgálatunkban szereplő c57bl/6 egerek 100%-ában késleltetett és krónikus B-sejt válasz alakult ki a stroke-elváltozáson belül a stroke-ot követő hetekben, emberekben csak a stroke-val kapcsolatos demenciában szenvedő betegek 45% – ánál találtunk bizonyítékot a B-sejt infiltrációkra a krónikus stroke-elváltozásokban . Azoknál a betegeknél, akiknél a stroke okozta demenciát, a vaszkuláris demencia egyik alkategóriáját diagnosztizálták, gyakran több társbetegség is van, például életkor, periventricularis fehérállomány betegség, más típusú vaszkuláris demencia és Alzheimer-kór . Ezért a stroke-ra adott B-sejt válasz megcélzása nem csodaszer a stroke-hoz kapcsolódó demenciában, de a folyamatban lévő kutatások azt mutatják, hogy aberráns B-sejt válasz hamarosan hozzáadható differenciáldiagnózisához.

a krónikus stroke elváltozások további jellemzése felfedheti a stroke patofiziológiájának egyéb aspektusait, amelyek zavarhatják a gyógyulást. Például a B-limfociták és a stroke utáni késleltetett kognitív deficit megjelenése közötti kapcsolat kutatása során feltűnően nem sikerült kimutatnunk a stroke magján kívüli agyszövetben lévő B-limfocitákat vagy plazmasejteket az általunk vizsgált egerekben. Ez több időpontra is igaz volt, akár 3 hónappal a stroke után. Ehelyett inkább úgy tűnt, hogy a stroke magjában lévő plazmasejtek által termelt antitestek a stroke utáni hetekben átjutottak a gliasejten, hogy behatoljanak a környező agyszövetbe és közvetítsék a késleltetett kognitív diszfunkciót. Fontos, hogy ez azt jelzi, hogy a glia hegek nem tartalmaznak potenciálisan neurodegeneratív tulajdonságokkal rendelkező molekulákat, vagy más módon jelen vannak a krónikus stroke elváltozásokban.

ennek az a következménye, hogy ismeretlen mértékben a stroke léziók lehetnek krónikus és szabályozatlan belépési helyek a neuropilba a stroke léziókban jelen lévő neurodegeneratív molekulák számára, mint például a lézióban termelődő antitestek és citokinek, valamint az éretlen erekből kiszivárgó tényezők, amelyek hónapokig fennmaradnak az agyi infarktusokban . Ezen tényezők krónikus szivárgása a glia hegen keresztül a neuropilba általános akadályt jelenthet a gyógyulásban. Amikor a stroke elváltozások a memória, az ítélet, a nyelv, a komplex motoros készségek vagy más fontos intellektuális funkciók szempontjából fontos agyi régiókkal szomszédosak, ez a stroke-hoz kapcsolódó demencia oka is lehet.

ennek a lehetőségnek a alátámasztására nem valószínű, hogy a glia hegek frontvonalát alkotó asztrociták szoros csomópontokkal kapcsolódnak egymáshoz. Ennek oka az, hogy a vér–agy gát fiziológiájával és az agyban lévő szoros csomópontok elhelyezkedésével kapcsolatos évtizedes kutatások ellenére a glia heg asztrocitákról soha nem számoltak be, hogy ilyen módon tapadnának egymáshoz. Ezért a glia hegek hogyan és milyen hatékonyan zárják le az agy károsodási területeit, további vizsgálatot igényel. A legjobb esetben a glia hegek olyan mechanizmusokat fejlesztettek ki a károsodás olyan területeinek lezárására, amelyek nem igénylik a szoros csomópontok jelenlétét, és a legrosszabb esetben az ischaemiás sérülések helyei hiányosan vannak lezárva, és lehetővé teszik a stroke elváltozásokban jelen lévő neurotoxikus tényezők bejutását az agyba a végtelenségig. Az igazi válasz valószínűleg valahol e két lehetőség között rejlik, és betegenként változik.

bár korábban egerekkel végzett vizsgálataink során a B-sejtekre összpontosítottunk, mint a stroke-hoz kapcsolódó demencia lehetséges okaira, még mindig meg kell határozni, hogy vannak-e a stroke-ra adott krónikus gyulladásos válasz egyéb aspektusai, amelyek hozzájárulnak a késleltetett kognitív deficit kialakulásához. Például a stroke után az agy egy egyedülálló és kissé lassú folyamatnak van kitéve, amelyet cseppfolyósító nekrózisnak neveznek. Ez a folyamat az egész testben tályogokban fordul elő, általában bakteriális fertőzés okozza. A cseppfolyósító nekrózis azonban az agyi sérülések, például a stroke és a traumás agysérülés sebgyógyulásának meghatározó jellemzője, még bakteriális fertőzés hiányában is.

a cseppfolyósító nekrózis tehát a krónikus stroke patofiziológiájának jellemzője lehet, amely fokozza a stroke utáni sérülést. Nem publikált adataink azt sugallják, hogy makroszkopikus, mikroszkopikus és molekuláris szinten a cseppfolyós nekrózis hasonló tulajdonságokkal rendelkezik, mint az ateroszklerózis. E tekintetben ismert, hogy az oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein magas szintje, a koleszterin rossz formája ateroszklerózist okoz. Fontos, hogy a koleszterin a neuronális membránok és a mielin fontos szerkezeti összetevője, ezért az emberi agy fő alkotóeleme . Lehetséges, hogy az agysérülésre adott cseppfolyósító nekrózist az agy emelkedett koleszterintartalma okozza. Ennek eredményeként a neuronális szövetkárosodás krónikusabb és agresszívebb proinflammatorikus (M1) polarizált makrofág választ válthat ki, nem pedig kedvezőbb reparatív (M2) makrofág választ, mint például a kevésbé lipidben gazdag szövetekben a sérülést követően . Ez a krónikus stroke egy másik felderítetlen területe, amely indokolja a vizsgálatot.

ennek a lehetőségnek a alátámasztására Wang et al. nemrégiben kimutatták, hogy a gerincvelő sérülését követő lipidfelhalmozódás a makrofágokban a habsejtek jellemzőinek kialakulásához vezet, és krónikus gyulladásos fenotípust fogad el. Érdekes lesz látni, hogy ez a folyamat akadályozza-e a gyógyulást mind a gerincvelőben, mind az agyban . Wang et al. javasoljuk, hogy az ateroszklerózis regresszióját elősegítő kezelések, például a sztatinok és / vagy a proinflammatorikus makrofág válaszokat elnyomó szerek csökkenthetik vagy akár megakadályozhatják a központi idegrendszeri sérülésekre adott krónikus gyulladásos válaszokat, elősegíthetik az egészségesebb gyógyulást és javíthatják a gyógyulást. A stroke esetében talán még a stroke utáni demencia kialakulását is megakadályozhatják.

összefoglaló

az elmúlt néhány évtizedben kiterjedt kutatások történtek mind az állatmodellekben, mind az emberekben, amelyek jellemezték a stroke patofiziológiáját az első hetekben. Ezzel szemben azonban nagyon kevés kutatást végeztek az infarktus krónikus stádiumában. Ez egy fontos terület a jövőbeli kutatások számára, mivel, mint korábban említettük, világszerte több mint 10 millió ember éli túl a stroke-ot évente, és ezeknek a túlélőknek több mint egyharmadában később demencia alakul ki. Ennek a demenciának az oka vagy okai nem tisztázottak, és jelenleg nincsenek neuroprotektív gyógyszerek, amelyek javíthatják a gyógyulást és kognitív védelmet nyújthatnak a krónikus időszakban. Lehetséges, hogy még mindig vannak neurodegeneratív folyamatok, amelyek a stroke helyreállításának krónikus szakaszában zajlanak, és ez ígéretes célpont a stroke-hoz kapcsolódó demencia kezelésének kidolgozásában.