A metotrexát, egy gyulladáscsökkentő, nem csökkenti a kardiovaszkuláris események kockázatát: CIRT

CHICAGO, IL-alacsony dózisú metotrexát, a rheumatoid arthritis és más autoimmun betegségek kezelésére alkalmazott nem specifikus gyulladáscsökkentő szer, nem előzte meg a kardiovaszkuláris eseményeket a korábbi MI-ben vagy multivessel koszorúér-betegségben szenvedő betegek körében, egy Nemzeti Szív -, Tüdő-és Vérintézet (NHLBI) által szponzorált vizsgálat eredményei szerint.

a cardiovascularis gyulladáscsökkentő vizsgálat (CIRT), amelyet az American Heart Association 2018 Tudományos ülésein mutattak be, és egyidejűleg megjelent A New England Journal of Medicine-ben, valószínűleg kiküszöböli a metotrexátot, mint olcsó lehetőséget a maradék gyulladásos kockázat kezelésére a háttérben sztatin terápiát kapó betegek körében. Valójában a metotrexát nem volt hatással az interleukin-1-re 6, az interleukin-6 vagy a C-reaktív fehérje (CRP) szintjére, a gyulladás összes markerére.

az eredmények ellentétben állnak a korábban közzétett CANTOS-vizsgálattal, amely egy teljesen humán monoklonális antitesttel, a canakinumabbal végzett kezelést mutatott, amely specifikusan semlegesíti az interleukin-1-et.

“a két vizsgálatot—a cantos—t és a CIRT-t-párhuzamosan tervezték és párhuzamosan futottak” – mondta Paul Ridker, MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA), aki mindkét tanulmányt vezette. “Abban az időben azt reméltük, hogy két ütés lesz az ütőből. Az egyik, egy nagyon szűk spektrumú célzott gyulladáscsökkentő-ez nyilvánvalóan CANTOS volt -, de nem tudtuk 8 vagy 9 évvel ezelőtt, hogy a biológiával kapcsolatos megérzésünk helyes volt-e vagy sem. Ezért szerettünk volna egy második ütést is egy általános, olcsó, széles spektrumú gyulladáscsökkentővel, amely jól ismert, hogy klinikailag hatékony, legalábbis a rheumatoid arthritisben.”

Ridker a CANTOS-t” proof-of-concept ” tanulmánynak tekinti, és a CIRT-t rendkívül informatív semleges tanulmánynak tekinti. A metotrexáttal megfigyelt előnyök nélkül a kutatók bejuthatnak a megfelelő biológiai úton a jövőbeni gyulladáscsökkentő gyógyszerfejlesztéshez.

“azt hiszem, jó lett volna, ha az alacsony dózisú metotrexát önmagában hatásos lett volna, de mivel semmilyen hatással nem volt az eseményekre, és egyáltalán nem volt hatással a most bizonyított útvonalra, azt mondanám, hogy a két kísérletet együtt végezzük, és közvetlen útunk van a jövőbe”-mondta Ridker. “Amikor a maradék gyulladásos kockázatról beszélünk, most már tudjuk, hogy a maradék kockázatról beszélünk ebben az interleukin-1-től az interleukin-6-ig terjedő útvonalon, amely történetesen az az út, amely növeli a CRP-t. Ez nagyon hasznos információ.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), aki egyik vizsgálatban sem vett részt, továbbra is “bullish” a gyulladás célzásában a kardiovaszkuláris betegségek fennmaradó kockázatának csökkentése érdekében a CIRT adatai ellenére.

” hacsak a modellünk nem teljesen rossz—a modell: az atherosclerosis gyulladása áll a középpontjában annak, amit gondolunk—azt hiszem, ez csak a különböző eszközök kitalálása és pénzügyileg életképes terápiák készítése ” – mondta Soffer. “Úgy gondolom, hogy képesek leszünk javítani a klinikai eredményeket, ahogy haladunk előre. És el tudom képzelni, hogy a betegeket 30 mg/dL LDL koleszterinszintre kezeljük, miközben a CRP-t vagy a gyulladást is megcélozzuk.”

a CIRT hiábavalóság miatt leállt

a cirt-ben a kutatók randomizálták a korábbi MI-ben szenvedő betegeket vagy multivessel koszorúér-betegség a 2-es típusú cukorbetegség vagy metabolikus szindróma mellett alacsony dózisú metotrexátra (15-20 mg) vagy megfelelő placebóra. A vizsgálatot az adat-és biztonságossági ellenőrző testület 2,3 év medián elteltével leállította, ekkor 4786 beteg 6158-ból befejezte a bevezető fázist, és randomizálták kezelésre. A betegek átlagéletkora 66 év volt, 19% – uk nő volt, 22% – uk pedig nem fehér vagy spanyol. A betegek több mint 60% – a korábbi MI-vel kvalifikálta magát a vizsgálatba.

az eredeti elsődleges végpontot tekintve a metotrexát alkalmazása nem csökkentette a nem halálos MI, a nem halálos stroke vagy a cardiovascularis halálozás kockázatát (HR 1,01; 95% CI 0,82-1,25). 2018 januárjában az NHLBI és egy független testület áttekintése alapján az elsődleges végpontot kibővítették az instabil angina kórházi kezelésével, amely sürgős revaszkularizációhoz vezetett. A kibővített végpont célja az volt, hogy nagyobb statisztikai erőt biztosítson kisebb teljes mintamérettel. Azonban, még a kiterjesztett végpont mellett is, a vizsgálatot hiábavalóság miatt leállították (HR 0,96; 95% CI 0,79-1,16). A kezelés egyik másodlagos végpontra sem gyakorolt hatást.

szignifikánsan több mellékhatás volt a metotrexáttal, de a placebóhoz képest nem volt különbség a súlyos fertőzés, a gyomor-bélrendszeri rendellenességek, a neurológiai rendellenességek vagy a vérzés kockázatában. A metotrexát a nem bazális sejtes bőrrák magasabb incidenciájával járt.

“nem volt semmi váratlan vagy rettenetesen aggasztó, és azt hiszem, ez fontos az atherosclerosis térben a gyulladásos inhibitorok jövője szempontjából” – mondta Ridker. “Ha eltalálja a helyes utat, az klinikailag hatékony, és mindkét út nem hordozta magával azt a toxicitást, amely miatt sokan aggódtak. Azt hiszem, a jövő elég fényes a gyulladásgátlók számára.”

ezzel szemben Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), aki elismerte, hogy CANTOS előre mozgatta a tűt a gyulladásos hipotézis érdekében, azt mondta, hogy továbbra is sok kétség merül fel a jövővel kapcsolatban, különösen a kiábrándító CIRT eredmények fényében.

“sok kísérleti és preklinikai bizonyíték támasztja alá a gyulladásos hipotézist, de ha megnézzük az intervenciós bizonyítékokat, azt mondanám, hogy a CANTOS előtt az adatok túlsúlya nem támasztotta alá a gyulladásos hipotézist” – mondta Kaul a TCTMD-nek. Például a lipoprotein-asszociált foszfolipáz A2 inhibitorait vizsgáló vizsgálatok, mint például a stabilitás, a szilárd-TIMI 52 és a VISTA-16, nem befolyásolták a klinikai eredményeket. Ezenkívül az évek során közzétett számos tanulmány kimutatta a COX-2 inhibitorok, szteroidok, sőt az anakinra, egy interleukin-1 receptor antagonista károsodását, amelyet a kicsi, fázis II MRC-ILA Szívvizsgálatban teszteltek.

“számos bizonyítékunk van arra, hogy amikor megpróbáljuk elnyomni a gyulladásos utat, nem vagyunk képesek megismételni a kísérleti vizsgálatok eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy a gyulladás részt vehet” – mondta Kaul. “Olyan emberként, aki nincs közvetlen kapcsolatban a gyulladásos vizsgálatokkal, az a véleményem, hogy összességében több negatív adat van, mint pozitív adat.”

az alacsony dózisú kolhicin (LoDoCo) vizsgálat, amely 532 betegnél tesztelte a gyulladáscsökkentő gyógyszert a kardiovaszkuláris események másodlagos megelőzésére, ígéretes volt, de magas volt a kolhicin gastrointestinalis intoleranciája-mondta Kaul. A kolchicint jelenleg sokkal nagyobb vizsgálatban tesztelik stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél, és Kaul úgy véli, hogy a lodoco 2 az a “vékony szál”, amelyen a gyulladásos hipotézis függ.

gyulladásos betegek után kutatva

a TCTMD-vel beszélve Ridker rámutatott, hogy a gyulladásgátló szereket vizsgáló mindkét kísérlet ellenére a CIRT és a CANTOS egészen más volt. A legfontosabb, hogy a CIRT nem tartalmazott kiterjedt gyulladásos betegeket. Valójában a kiindulási nagy érzékenységű CRP-szint csak 1,53 mg/L volt a metotrexáttal kezelt betegeknél.

Subodh Verma, MD (Torontói Egyetem, Kanada), a CIRT egyik kutatója azt mondta, hogy a gyulladás hipotézise életképes marad, és hogy a vaszkuláris biológiai kutatások azt mutatják, hogy a gyulladás fontos szerepet játszik az ateroszklerózis kialakulásában.

“a felszínen az emberek a CIRT-re nézhetnek, és azt mondhatják, hogy semleges a haszon szempontjából, de ha alaposan megnézzük, nyilvánvaló, hogy a felvett betegek populációjának nem volt maradék gyulladásos kockázata” – mondta Verma a TCTMD-nek. “Mivel nem volt maradék gyulladásuk vagy bizonyítékuk a gyulladásra, nehéz elvárni, hogy a gyulladáscsökkentő terápia működjön. Ez éles ellentétben áll a CANTOS-vizsgálattal, amely előírta, hogy a betegeket csak akkor válasszák ki és randomizálják, ha bizonyítékuk van a gyulladásra. A CIRT nagyszerű negatív kontroll, amely alapvetően azt sugallja, hogy ha nincs gyulladása, a metotrexát nem működik.”

a gyulladásgátlókat vizsgáló jövőbeli klinikai vizsgálatokban fontos lesz a CRP vagy más biomarkerek mérése a gyulladásos betegek felvételének biztosítása érdekében-mondta Verma. Soffer még azt is javasolta, hogy a CIRT ne vessen véget az alacsony dózisú metotrexát tesztelésének a kardiovaszkuláris események megelőzésére.

“ha újra elvégeznénk a vizsgálatot, de ezúttal a megnövekedett CRP-t a felvételi kritériumok részévé tennénk, nem lennék teljesen pesszimista a metotrexát lehetséges előnyeivel kapcsolatban” – mondta Soffer.

a Tctmd-hez Ridker elmagyarázta, hogy a CIRT és a CANTOS tervezésekor szándékosan választották ki a stabil szív—és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket—szemben az ACS-s betegekkel, akik között a gyulladás gyakoribb lehet -, mert aggodalomra ad okot, hogy a gyulladásgátló károsíthatja a sebgyógyulást. A STEMI-s betegeknél például a gyulladáscsökkentő szerek elméletileg károsíthatják a sebgyógyulást, és miokardiális szakadást eredményezhetnek, ami hatékonyan befejezné mindkét vizsgálatot. Azt remélték, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben vagy metabolikus szindrómában szenvedő betegek bevonásával olyan betegpopulációt fognak megragadni, akik részesülhetnek a gyulladáscsökkentő terápiában.

gyulladáscsökkentő szerekkel folytatva

Kaul a maga részéről úgy véli, hogy a gyulladásos hipotézis továbbra is védhető, de az említett validáció “azt jelenti, hogy a gyulladásban részt vevő molekulák célzása csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot.”Ezzel a legújabb tanulmánysal” több null bizonyítékot vizsgálunk, és CIRT megerősíti az álláspontomat” – jegyezte meg.

a továbbiakban Kaul szerint szükség van arra, hogy a terápiás lehetőségek ne legyenek megfizethetetlenek. A Canakinumab, amelyet az Egyesült Államok Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyott ritka gyulladásos rendellenességek kezelésére, havonta 16 000 dollárba kerül. Az FDA nemrégiben elutasította a canakinumab kardiovaszkuláris indikációját, bár a Novartis csak olyan betegek javallatát kérte, akik reagáltak a terápiára (azoknál, akiknél a kezelés során a CRP szintje kevesebb, mint 2 mg/L).

a TCTMD-hez Ridker elmondta, hogy az interleukin-1-től az interleukin-6-ig terjedő utat, amelyet kifejezetten a canakinumab céloz meg, nemcsak a CANTOS, hanem a mendeli randomizációs adatok is alátámasztják. Kiterjedt biológiai kutatások is azt mutatják, hogy az interleukin – 6 szint előrejelzi a kardiovaszkuláris kockázatot.

“ugyanilyen fontos, hogy már vannak olyan ágensek, amelyek az interleukin-1 inhibíciótól felfelé és lefelé haladnak” – mondta Ridker. “Ha felfelé haladsz, akkor az NLRP3 gyulladásos állapotban vagy, és számos lehetséges orálisan elérhető gyógyszer van fejlesztés alatt, mint NLRP3 inhibitorok. Ez elég izgalmas, mert a monoklonális antitesttel ellentétben ezek a gyógyszerek viszonylag olcsóak lennének.”Ezen kívül vannak FDA által jóváhagyott interleukin-6 inhibitorok, és bár drágábbak, potenciális lehetőségek is lehetnek.

“most már nagyon jó érzékünk van a helyes cél előrehaladásáról” – mondta Ridker. “Ez a biológiai győzelem” – mondta Ridker.