a mirtazapin és néhány akceptor

absztrakt

a mirtazapin tetracianoetilénnel (TCNE), 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinonnal (DDQ) és tetracianokinodimetánnal (tcnq) alkotott Töltéstranszfer komplexeinek (CTC) vizsgálata spektrofotometriás vizsgálatokkal diklór-metán szobahőmérsékleten. A komplexek sztöchiometriáját Job módszerrel 1 : 1 arányban állapítottuk meg a mirtazapin és az akceptorok között. A komplexek egyensúlyi állandóit és termodinamikai paramétereit a Benesi-Hildebrand és Van ‘ t Hoff egyenletek határozták meg. A mirtazapint tiszta és adagolási formában alkalmazták ebben a vizsgálatban. Az eredmények azt mutatják, hogy a komplexek képződési állandói az elektron akceptorok és a donor természetétől függenek. A komplexek spektrális vizsgálatát FT-IR és NMR spektroszkópiával határoztuk meg.

1. Bevezetés

a mirtazapin(1,2,3,4,10,14 B-hexahidro-2-metil-pirazinopiridobenzazepin) a vegyület piperazino-azepin csoportja, amelynek antidepresszáns terápiás hatása van. Ez egy tetraciklusos noradrenerg és specifikus szerotonerg antidepresszáns, amely a központi preszinaptikus Alzheimer-2-adrenerg autoreceptorok és heteroreceptorok antagonistájaként, valamint a posztszinaptikus 5-HT2 és 5-HT3 receptorok hatékony antagonistájaként működik . Nyilvánvalóan elsősorban az 5-HT1A receptorok nettó aktiválódását is okozza . Ezenkívül a mirtazapin egy antihisztaminerg szer, amely nagy affinitással rendelkezik a hisztamin H1 receptorokhoz, és nagyon alacsony affinitást mutat a dopaminerg receptorokhoz, és a mirtazapin kémiai szerkezetét az 1.séma mutatja.

a Töltésátviteli komplexáció fontos jelenség a biokémiai és bioelektrokémiai energiaátadási folyamatban . Az elektron-donor-akceptor kölcsönhatásokat széles körben tanulmányozták spektrofotometriailag a gyógyszer meghatározása során a CT komplexek képződése alapján, néhányannyival ons-akceptorok . A töltésátviteli komplexek kölcsönhatásai jól ismertek számos kémiai reakcióban, például addícióban, szubsztitúcióban és kondenzációban . Az elektrondonorok és az akceptorok közötti molekuláris kölcsönhatások általában intenzív színű töltésátviteli komplexek kialakulásával járnak, amelyek elnyelik a sugárzást a látható régióban . Az elektrondonor-akceptor CT kölcsönhatások szintén fontosak a gyógyszer-receptor kötési mechanizmus területén, a napenergia tárolásában, a felszíni kémiában, valamint számos biológiai területen . Másrészt, a CT-reakciók a caacceptorok sikeresen alkalmazták a gyógyszerészeti analízis és a nemlineáris optikai tulajdonságok .

a töltésátviteli konplexekkel kapcsolatos tanulmányaink folytatásaként ez a cikk egyszerű, közvetlen és érzékeny spektrofotometriás módszerről számol be a mirtazapin meghatározására néhány CAC-akceptorral, mint például a TCNE, a DDQ és a TCNQ. A mirtazapint gyógyszerként használták mind dózisban, mind tiszta formában. Meghatároztuk a komplexek sztöchiometriáját, egyensúlyi állandóit és termodinamikai paramétereit. Továbbá, a mirtazapin-acceptorok CTC-jét FT-IR és NMR spektroszkópiával határoztuk meg.

2. Kísérleti

2.1. Anyagok és spektrális mérések

a vizsgálatban felhasznált anyagokat helyi beszállítóktól szerezték be; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), mirtazapin tabletta (Remeron Drage, Santa Farma gyógyszergyár, Törökország). A diklór-metánt (Merck) felhasználás előtt újra desztilláltuk. Az összes laboratóriumi reagenst frissen készítettük.

az elektronikus abszorpciós spektrumokat a 900-200 nm tartományban rögzítettük Shimadzu 2401 UV-Vis spektrofotométerrel, 1,0 cm hosszúságú kvarccellával. Az izolált komplexek és reagensek infravörös spektrumát szilárd mintaként mértük a Shimadzu IR Prestige 21 FT-IR modellen. 1HNMR spektrumokat kaptunk Varian 300 MHz Infinity Plus alkalmazásával CDCl3 mint oldószer.

2.2. Standard oldatok készítése

2.2.1. Akceptorok

akceptorok törzsoldatát 1 60-2 m koncentrációban állítottuk elő különböző mérőlombikokban úgy, hogy 12,8, 22,7, 20,4 mg TCNE, DDQ és TCNQ Port pontosan lemért diklór-metánban és 10 mL-ig azonos oldószerrel oldottunk fel.

2.2.2. Mirtazapin

a mirtazapin standard oldatát úgy állítottuk elő, hogy 26,5 mg tiszta mirtazapint feloldottunk egy 10 mL-es mérőlombikban diklór-metán alkalmazásával.

2.2.3. Abszorpciós spektrumok

a mirtazapin és az akceptorok 2 mL térfogatát UV-Vis spektrofotométerrel külön-külön vizsgáltuk a maximális abszorpciós hullámhosszukig. Amikor 2 mL akceptor oldatot és 2 mL donor oldatot összekeverünk, színtöltés-transzfer komplex képződik. A kapott oldat maximális abszorpciójának hullámhosszát spektrofotométerrel határoztuk meg.

2.3. A komplexek Sztöchiometriái

a komplexek sztöchiometriáinak meghatározásához Job folytonos variációs módszerét használtuk . Ebben a kísérletben a gyógyszer és akceptor ekvimoláris koncentrációjának mesteroldatait használtuk diklór-metánban. Az oldatok alikvotjait felváltva 0,2-0,8 mL között változtattuk a donor – és akceptoroldatoknál, hogy a teljes térfogatot 1 mL-en tartsuk a küvettában egy 1 mL-es pipettával. Az átlagos abszorbanciákat ugyanannak a mintának a három menetéből kaptuk, és a 790-800 nm-es átlagértékeket a maximumok átlagértékeiből vontuk le. Az egyes reakcióelegyek komplexét szobahőmérsékleten 10 percen át tartottuk, hogy stabil komplexeket képezzünk a szkennelés előtt.

2.4. Az egyensúlyi állandók meghatározása

Benesi-Hildebrand egyenletet használtunk a komplexek egyensúlyi állandóinak meghatározásához. 0,53 mg mirtazapint mértünk a küvettában, és 2 mL 3 60-4 m-es akceptor oldatban adtuk hozzá. Ezután minden alkalommal 0,2 mL 3 db 10-4 m-es akceptor oldatot adtunk küvettába, és abszorpciós értékeket kaptunk a jelzett hullámhosszon. Hozzáadása után minden alkalommal, várt 10 perc egyre stabil komplex. Az UV-Vis spektrumot minden 0,2 mL oldat hozzáadása után mértük. Körülbelül 10 hígítást végeztünk minden mintával.

2.5. Termodinamikai állandók

a donor és akceptor közötti komplexek termodinamikai állandóit a Van ‘ t Hoff-egyenlet segítségével határoztuk meg. A törzsoldatból 1,5 mL 10-2 M mirtazapint és 1,5 mL 10-2 M akceptort kevertünk össze, és abszorbanciákat kaptunk öt különböző hőmérsékleten, például 7, 14, 21, 28 és 35 C. C. a termodinamikai paramétereket (és ) az ln ábrázolásával számítottuk ki) szemben az 1/T-vel (k).

2.6. Mirtazapin tabletta

negyven Remeron tablettát finoman porítottak, és pontosan lemérték a 40 mg mirtazapinnak megfelelő mennyiséget. Átvisszük egy 10 mL diklór-metánt tartalmazó főzőpohárba, és egy ideig rázzuk, hogy feloldjuk a gyógyszert. Ezután az oldatot leszűrjük a 10 mL mérőlombikba, majd diklór-metánnal megtöltjük, hogy elméleti 10-2 M-es mirtazapin-oldatot kapjunk. 2 mL akceptor oldatot adtunk 2 mL gyógyszeroldathoz. Az abszorbanciát 418, 708 és 850 nm-rel határoztuk meg TCNE, DDQ és TCNQ értékekkel.

3. Eredmények és megbeszélés

a donort és akceptorokat tartalmazó oldatok abszorpciós spektruma együttesen új abszorpciót mutat hosszabb hullámhosszon, mint akár a donorok (6936> 350 nm), akár az akceptorok (0 nm) önmagukban.

a TCNE, DDQ és TCNQ diklór-metán oldatának krémszínű, narancssárga és sárgászöld színe volt, a maximális hullámhossz 450 nm-nél alacsonyabb volt. A tcne, a DDQ és a tcnq akceptor oldatok kölcsönhatása során sárga, téglavörös és sötétzöld színeket kaptunk. A mirtazapin színtelen oldatát diklór-metánban színes oldattá változtatták, és megemlíti a töltésátviteli komplex képződést. A komplex 400 és 900 nm közötti látható tartományban történő letapogatása 418, 708 és 850 nm maximális csúcsokat mutatott, a spektrumokat pedig az 1. ábra mutatja.

ábra 1

mirtazapin (1) és a mirtazapin töltéstranszfer komplexei TCNE-vel (2), DDQ-val (3) és TCNQ-val (4) diklór-metánban 21 C.

a komplexálás során a töltésátviteli átmenetek egy elektron gerjesztésével fordulnak elő a donor HOMO-tól az akceptor LUMO-jáig. Ezt vázlatosan mutatja A 2. séma, amelyben a CT átmenetek energiáját ábrázolja. A legalacsonyabb energiájú CT átmenet magában foglalja a donor magasan elfoglalt molekulapályáján (HOMO) tartózkodó elektron népszerűsítését az akceptorhoz, amint az látható . Az alacsonyabb energiájú pályákon lévő elektronokat érintő töltésátviteli átmenetek szintén lehetségesek, és az ábrán látható módon nagyobb energiájú CT átmeneteket eredményeznének .

a mirtazapin és a ~ akceptorok közötti kölcsönhatások – ~ ~ átmeneteket eredményeznek, és radikális ionpárokat, például radikális kationt és radikális anionokat alkotnak. A töltésátviteli átmeneti reakciót a 3.séma mutatja.

a komplex képződés sztöchiometriáit Jób folytonos variációs módszerével határoztuk meg, és 1 : 1 arányban jeleztük a 2.ábrán.

ábra 2

Jób mirtazapinra vonatkozó módszerének diagramja TCNE-vel (+), DDQ-val (CAC) és TCNQ-val (CAC).

a mirtazapin-6-akceptorok (tcne, DDQ, TCNQ) ct komplexek képződési állandóinak () és moláris kipusztulási együtthatójának () értékeit diklór-metánban tanulmányoztuk 21 C. a számításokhoz a Benesi-Hildebrand egyenletet használtuk, amely az alábbiakban látható: hol van a donor koncentrációja; az akceptor koncentrációja; ABS a komplex abszorbanciája; a komplex moláris abszorpciója; a komplex asszociációs állandója.

egyenes vonalakat kaptunk (3.ábra) az értékek /ABS versus 1/ ábrázolásával, és az 1. táblázatban bemutatott eredmények azt mutatták, hogy a tcnq töltésátviteli komplexek értékei magasabbak, mint a TCNE és a DDQ megfelelő értékei. Ez összhangban van a tcne elektron affinitásának csökkenésével a DDQ-hoz képest. Másrészt az eredmények azt mutatják, hogy a tcnq elektron-elfogadó képessége magasabb, mint a DDQÉ, valamint a DDQ elektron-elfogadó képessége is magasabb, mint a TCNE-é. A TCNQ-nak négy erős elektronkivonó csoportja van konjugációban egy aromás gyűrűvel, ami magas delokalizációt okoz, ami az akceptor lewis savasságának növekedéséhez vezet. Az eredmények összeegyeztethetők az irodalommal .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

a mirtazapin CT komplexeinek Tcne, TCNQ és DDQ-val való termodinamikai paramétereit (,) a Van ‘ t Hoff és Beer-Lambert egyenletek alapján határoztuk meg.

ábra 4

a mirtazapin Van ‘ t Hoff-diagramja TCNE (+), DDQ (CAC) és TCNQ (CAC) esetén 7, 14, 21, 28 és 35 C (C) helyen.

a komplexek értékeit a Gibbs szabad képződési energiájából számítottuk ki az alábbi egyenlet szerint: hol van a töltésátviteli komplexek szabad energiája; , a gázállandó (1,987 cal mol−1 c); , a hőmérséklet Kelvin fokban; , a donor-akceptor komplexek asszociációs állandója (Lmol−1). A komplexek , , és értékeit a 2. táblázat tartalmazza.

a kapott eredmények azt mutatják, hogy a CT komplex képződési folyamata exoterm és spontán. Jó egyetértés van az állandók irodalmi értékeivel. Az akceptorok elektron affinitásának növelésekor az állandók értékei növekednek .

az elektrondonor (mirtazapin) és CT komplexeinek infravörös spektruma akceptorokkal, például TCNE, DDQ és TCNQ alkalmazásával az 5.ábrán látható. A CT komplexek spektrumában mindegyik spektrum szinte a fő jellemző sávokat mutatja mind a donor, mind az akceptor számára. Ez a megfigyelés erősen támogatja a CT kölcsönhatások kialakulását a donor és az akceptorok között. Azonban ezekben a komplexekben a donor és az akceptorok sávjai kis eltolódásokat mutatnak mind a sávintenzitásban, mind a hullámszám értékekben a szabad molekulákéhoz képest. Ez normális a reaktánsok molekuláris szimmetriájának és elektronikus szerkezetének várható változása miatt a komplexálás során. Például csak a TCNE(tcne) dcne(CN) rezgéseit 2262, 2229 és 2214 cm−1 hármasként, míg a DDQ és TCNQ dcnq (CN) rezgéseit 2223 cm−1, illetve 2234 cm−1-nél figyelték meg. Ezek a rezgések a mirtazapin−TCNE, a mirtazapin-DDQ és a mirtazapin-TCNQ komplexet követő 2196, 2210 és 2193 cm-1 értéknél fordulnak elő. Hasonló változások figyelhetők meg a komplexáció során az egyes CAC-akceptorok(TCNE, DDQ és TCNQ) esetében is. Önmagában a TCNE 1502 cm-1-je 1565 cm−1−re tolódott el a komplexálás során, a DDQ−val és TCNQ-val történő komplexálás után pedig a DDQ-val történő komplexálás után a(C=C) – vel kezdődő rezgések 1686-ról 1565 cm-1-re, illetve 1626-ról 1541 cm-1-re tolódtak el. A hullámszám-értékek komplexáláskor bekövetkező változásai egyértelműen összefüggenek azzal, hogy a mirtazapinból származó elektron-adományozás várhatóan az akceptorok üres* pályáira kerül. Az irodalomban ugyanolyan eredményeket figyeltek meg, mint például a hullámszám-értékek eltolása a komplexálás után .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

az elektrondonor (mirtazapin) és CT komplexeinek 1hnmr spektrumát akceptorok, például TCNE, DDQ és TCNQ alkalmazásával a 6.ábra mutatja. 1hnmr mirtazapint és a kialakult CT komplexeket CDCl3-ban végeztük. A mirtazapin 1hnmr spektruma mutatja a protont a mirtazapin piperazin gyűrűjének c14b-jén, 3,38 ppm-nél, dublettként. A mirtazapin-TCNE komplex 1hnmr spektrumában a csúcsot dublet-ként 6,97 ppm-re toltuk. A mirtazapin-DDQ komplex 1hnmr spektruma, a csúcsot KB 4,05 ppm mint dublet. Hasonlóképpen, a mirtazapin 1hnmr spektruma metilén protonokat mutat az azepin gyűrű C10–jén, a mirtazapin szerkezetében 4,54–4,49 és 4,36-4,32 ppm-en, mint dublet-dublet. A mirtazapin-TCNE komplex 1hnmr spektrumában ezek a csúcsok a 4,56 és 4,46 ppm között voltak a másikon belül. A mirtazapin-DDQ komplex 1hnmr spektrumának tanulmányozásával ezeket a csúcsokat 4,87–4,91 és 4,42–4,46 ppm-nél, dublet-dublet-ként találták. A mirtazapin-TCNQ komplex 1hnmr spektruma hasonló eredményeket mutat. Hasonlóképpen, más metilén protonok csúcsai lefelé tolódnak a magasabb ppm értékekre, és ez egyértelműen megerősíti, hogy töltésátviteli komplexek képződtek.

ábra 6

1hnmr spektruma mirtazapin (a), mirtazapin-TCNE CT komplex (b), mirtazapin-DDQ CT komplex (c), mirtazapin-TCNQ CT komplex (d).

4. Következtetések

összefoglalva, a spektroszkópiai módszerek előnye, hogy egyszerűek, érzékenyek, pontosak és alkalmasak a laboratóriumi rutinelemzésre. Az itt alkalmazott módszerek egylépéses reakciók és egyetlen oldószer. Itt diklór-metánt használtak oldószerként, hogy elkerüljék az oldószer donorral és akceptorokkal való kölcsönhatását. A módszerek általános módszerként alkalmazhatók ömlesztett porban és kereskedelmi készítményekben lévő gyógyszerek spektrofotometriás meghatározására.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük.

Köszönetnyilvánítás

ezt a munkát támogatta Sakarya Egyetem Tudományos Kutatási Alapítvány (Project no. BAP 2010-02-04-013). A szerzők köszönetet mondanak a Santa Farma Gyógyszercégnek a mirtazapin tablettákért, mint Remeron Drage.