a szabadalmaztatott CB1 receptor antagonisták fejlődése az elhízáshoz

az elhízás globális aggodalomra ad okot, és komolyan foglalkozni kell vele. Több mint 1,9 milliárd felnőtt túlsúlyos és több mint 650 millió ember elhízott. Meglepő módon az elhízás és a túlsúly több embert öl meg, mint az alsúly problémája . Az elhízás kezelésének korlátozott farmakológiai lehetőségei a halálesetek nagyobb számának oka lehet.

az étrend, a testmozgás, a gyógyszerek és az invazív műtét ellenőrzése az elhízás elleni küzdelem jelenlegi stratégiái. Mindezek a stratégiák hatékonyak, de mindegyik szenved az egyik vagy a másik problémától. A legújabb eljárás, a bariatrikus artériás embolizáció a többi kontrolling módszer alternatívájának tekinthető, ahol a fundus vérét ellátó fő artéria blokkolva van. Ez csökkenti a vérellátás a fundus csökkenti a kibocsátás a peptid hormon, ghrelin, hogy működik a hipotalamuszban, csökkentve végül az éhségérzetet . Egy új eszközt is terveznek, amely képes blokkolni a kalória áramlását a szervezetbe a gyomor részleges ürítésével. A gyomor léggömbök használata szintén jóváhagyott. Új készítmények készülnek alacsony dózisú phentermine és kiterjesztett felszabadulású lorcaserin, hogy javítsa a hatékonyságát ezeket a gyógyszereket. Sajnos ezek mind ideiglenes megoldásoknak bizonyultak az elhízás krónikus problémájára .

jelenleg csak öt jóváhagyott gyógyszer / készítmény áll rendelkezésre az elhízás kezelésére. Az orlisztát periférikusan ható hasnyálmirigy-lipáz inhibitor, amelyről ismert, hogy csökkenti a bevitt zsír felszívódását, de gyomor-bélrendszeri mellékhatásoktól szenved. A Qsymia GmbH az étvágycsökkentő szimpatomimetikus amin phentermine és az antikonvulzív topiramát kombinációja. A Contrave a két gyógyszer másik kombinációja, a bupropion, a dopamin és a noradrenalin újrafelvétel-gátló és a naltrexon, egy opioid receptor antagonista, amelyet a függőség kezelésére használnak. A Lorcaserin egy szelektív szerotonin 2C (5HT-2C) receptor agonista, amely felelős az 5HT-2C receptorok stimulálásáért az agy étvágyszabályozó központjában. Az utolsó pedig a liraglutid, egy glukagonszerű peptid 1 receptor agonista . Bár ez az öt gyógyszer / készítmény jóváhagyott erre a célra, ezek nem olyan hatékonyak. Így erőfeszítéseket tesznek az új elhízás elleni szerek felfedezésére, amelyek jobb hatékonysággal és biztonságossággal rendelkeznek.

a Rimonabant, egy szelektív CB1 endokannabinoid receptor antagonista, amelyet a Sanofi–Aventis (Párizs, Franciaország) fejlesztett ki Acomplia (Acomplia) néven, 2006-ban hagyták jóvá az európai piacon az elhízás kezelésére, de pszichiátriai mellékhatásai miatt 2 éven belül vissza kellett vonni. Október 8-án, 2010, Abbott Laboratories (IL, USA) bejelentette visszavonását szibutramin, kettős szerotonin-noradrenalin visszavétel inhibitor az amerikai piacon miatt fokozott a káros kardiovaszkuláris események és az alacsony hatékonyság .

kannabinoid 1 receptor: az elhízás kezelésének célpontja

az endokannabinoid rendszer részt vesz az anyagcsere és az energia homeosztázis szabályozásában . A kannabinoid 1 (CB1) és a kannabinoid 2 (CB2) receptorok a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok szupercsaládjának tagjai . A központi CB1 receptorok jól eloszlanak a hipotalamuszban. Az orexigén / anorexigén jeleket a központi CB1 receptorok szabályozzák, ezáltal modulálják az energiaegyensúlyt és a táplálkozási viselkedést, amely végső soron szabályozza a táplálékfelvételt. A CB1 receptorok a perifériás szövetekben is eloszlanak, mint a bél, a máj, a májsejtek és a fehér zsírszövetek. A CB1 receptor különböző kognitív, motoros, érzelmi és érzékszervi funkciókat is vezérel, és közvetíti a neurotranszmitter felszabadulását . Az étrend által kiváltott elhízást a zsírsav szintézis miatt figyelték meg, amelyet a máj CB1 receptorok aktiválása kezdeményezett, bizonyítva, hogy a perifériás CB1 receptorok is részt vesznek az elhízásban .

biztonságos CB1 receptor antagonisták tervezése

a Rimonabant pszichiátriai mellékhatásai miatt történő visszavonása negatív hatással volt az új rimonabant típusú CB1 receptor antagonisták felfedezésével járó kutatási programra. A közelmúltban ez a tendencia megváltozott, és a kutatók olyan CB1 receptor antagonisták kifejlesztésére összpontosítottak, amelyek korlátozott vagy nulla képességgel rendelkeznek a vér–agy gáton való átjutáshoz . A káros pszichiátriai hatások elkerülése érdekében a vegyületet úgy kell megtervezni, hogy kevésbé hidrofób és polárisabb jellegű legyen, hogy áthatolhatatlanná váljon a központi idegrendszerbe, és csak a perifériás szövetekben maradjon lokalizálva . A JD5037, a CB1R inverz agonisták és az AM6545, a semleges antagonisták érdekes vegyületek, mivel ezek perifériásan korlátozottak és megtartják az elhízás csökkentésének képességét anélkül, hogy központi mellékhatásokkal járnának. A jd5037 krónikus beadása hatékonyabbnak bizonyult, mint az AM6545 az élelmiszerbevitel, a testtömeg és a zsírosság csökkentésében anélkül, hogy az agyba kerülne. Ez teszi a JD5037-et ideális elhízás elleni szerré, amely csökkenti a kardiometabolikus kockázatot. A poláris felület és a hidrofób hatás elsősorban a molekula passzív diffúzióját szabályozza a vér-agy gáton keresztül. Azok a vegyületek, amelyek <60 db sarki felülettel rendelkeznek, könnyen behatolhatnak a vér–agy gátba. Tehát erőfeszítéseket tesznek olyan vegyületek tervezésére, amelyek több poláris felülettel rendelkeznek, így egy vegyület a perifériás régióra korlátozódik, csak a központi idegrendszeri mellékhatások megszüntetésével .

szabadalmaztatott CB1 receptor antagonisták

az elmúlt egy évtizedben felfedezett CB1 receptor antagonistákat különböző csoportok szabadalmaztatták, nevezetesen a Jenrin Discovery (PA, USA), A Sanofi–Aventis, a Solvay Pharmaceuticals, a Green Cross Corporation (Dél-Korea), a Mitsubishi Tanabe Pharma (Japán), A Merck and Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Dánia), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), Connecticuti Egyetem (CT, USA), Amorepacific Corporation (Szöul, Dél-Korea) és AstraZeneca AB (Egyesült Királyság). Ezek a csoportok szabadalmaztatott vegyületekkel rendelkeznek, amelyek azetidin, azulén, imidazol, immidazolin, morfolin, piperazin, pirrol, pirazol, pirazolin, pirrolidin, piridin, pirimidin, purin, tiofén és triazol állványokat tartalmaznak . Az egyes kategóriák néhány fontos vegyületét a következő szakaszok emelik ki.

az amerikai Jenrin Discovery hosszú távú kutatási programmal rendelkezik a perifériásan korlátozott CB1 receptor antagonisták azonosítására. Ez a vállalat nyújtotta be a legtöbb szabadalmat a CB1 receptor antagonistákkal kapcsolatban, amelyek a wo2009/033125A1 szabadalomban szereplő pirazol-sorozat vegyületeit, az US2007/0259934A1 szabadalomban pirazolinszármazékokat tartalmazó új szulfonamidot és karboxamidot, az us2009/0286758A1 szabadalomban helyettesített n-fenil-5-fenil-pirazolin-3-ilamidokat és a diasztereomer pirazolin-származékokat tartalmazzák, három különböző szabadalomban wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Az US20100041650A1 és US8252791B2 szabadalmakban új purinszármazékokat is igényeltek. A szubsztituált aminoazetidineket az US20110160179A1 szabadalom perifériás hatású CB1 receptor antagonistákként állítja be, amelyek kevesebb vagy nulla központi idegrendszeri mellékhatással rendelkeznek. Bár a Jenrin Discovery szabadalmaztatott néhány purintartalmú vegyületet, a Research Triangle Institute kutatócsoportja perifériásan korlátozott difenil-purin-származékokat is szabadalmaztatott WO2013/123335A1, amelynek n vegyülete van-(1-(8-(2-klór-fenil)-9-(4-klór-fenil)-9H-purin-6-IL) piperidin-4-IL) – 2-ciklohexilacetamid, Ki értéke 0.00193 a szabadalmaztatott purinszármazékok közül a leghatásosabb vegyület, a szelektivitás (CB1/CB2) aránya 1223.

a Sanofi, a korábban Sanofi–Aventis néven ismert francia multinacionális gyógyszeripari vállalat a Jenrin Discovery után a második legtöbb szabadalommal rendelkezik a CB1 receptor antagonistákon. A Sanofi csapata új tiofén-2-karboxamid-származékok sorozatát állította be az US2011/0183960A1 szabadalmi oltalomban, amelynek 1-({4-(2,4-diklór-fenil)-5-2-tienil}karbonil)-4-fenilpiperidin-4-karboxamid, IC50 értéke 0,5 kb, mint a legerősebb vegyület. A pirrol-származékokat wo2009/141532A2, WO2009/141533a2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 és US8680102B2 szabadalmaztatták. A pirrol-tartalmú származékok közül a legaktívabb vegyület, az 1-1-metil-1h-pirrol-2-karbonil]-4-(4-fluor-benzil-amino)piperidin-4-karboxamid IC50-értéket mutatott 0,5 MHz. Tovább 26 augusztus 2010, Sanofi-Aventis nyújtott be szabadalmat US2011 / 0053908A1, amely megjelent március 3-án 2011. Ebben a szabadalomban az azetidinből származó 4-2-trifluor-metil-benzonitril mutatta a legnagyobb aktivitást, Ki értéke 0,002 MHz volt.

a WO2012/030170A3 és US2013/0158025A1 szabadalmakban a dél-koreai Amorepacific Corp.új pirazolopirimidin-származékokat állított fel perifériás hatású CB1 receptor antagonistaként. A bejelentett sorozatok közül, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) a metanol IC50-értéke 0,004 Ft volt. A 4-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-karboxamid mint kannabinoid CB1 semleges antagonista két különböző szabadalomban, a WO2009/124950a2 és az US2011/0028517A1-ben szabadalmaztatott egy spanyol Laboratorios Del Dr Esteve kutatócsoport. 2007-ben a svédországi székhelyű AstraZeneca AB szabadalmaztatta a benzimidazol-származékokat CB1 antagonistákként a WO2007/145563a1-ben. A jelentett vegyületsorozatok közül az 1-({2-terc-butil-1-1h-benzimidazol-5-il}karbonil)-n-ciklopropilpiperidin-3-karboxamid mutatta a legnagyobb aktivitást, amelynek Ki értéke 0,01917 Ft volt. Egy csoport Eli Lilly & Co. szabadalmaztatott 1,5-difenil-pirrolidin-2-ones a wo2008/070305a2, WO2009/131815a1, US2011/0034484A1, US8168659B2 és US8420654B2 szabadalmakban. Vegyület (3R,5R)-3–5–1-(4-klór-fenil)-pirrolidin-2-on mutatta a legnagyobb aktivitást, amelynek Ki értéke 0.00091 6m szelektivitási (CB1/CB2) arány több mint 15 000.

Green Cross Corporation, ismert, mint GC Pharma, egy dél-koreai biogyógyszerészeti cég szabadalmaztatott különböző pirazolt tartalmazó vegyületek CB1 receptor inverz agonisták/antagonisták az elhízás kezelésére és az elhízással kapcsolatos anyagcsere-rendellenességek keresztül WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, us7875647b2 és us8309584b2. A legerősebb vegyület, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-a tiadiazol IC50 értéke 0,87 nM volt. 2008 – ban ugyanez a csoport szabadalmaztatott néhány heteroaril-imidazol-származékot CB1 receptor antagonistaként a wo2008/105607a1 szabadalomban. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, a leghatásosabb vegyület, amelynek oxadiazol gyűrűje az imidazol gyűrű negyedik helyzetében IC50 értéket mutatott 1.114 nM. Egy Másik Dél-Koreai, Hanmi Pharm. Co. szabadalmaztatott néhány új 1,5-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-karboxamin-származékot 2014-ben. A WO2014/208939 szabadalom szerint a feltalált vegyületek CB1 receptor antagonista aktivitást mutattak, nagy szelektivitással a perifériás szövetek iránt. Összetett (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-a metilbutanamid IC50 értéke 3 nM volt. A belgiumi székhelyű Janssen Pharmaceutica NV (jelenleg Janssen Research and Development néven ismert, a Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development része) szabadalmaztatta a tetrahidro-lH-1,2,6-triaza-azuléneket az US8012957B2 szabadalomban CB1 receptor antagonistaként. Összetett (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-a karbonsav-terc-butil-észter 52% – os gátlást mutatott 0,2 MHz-es koncentrációban.

az US2010/0029697A1 és az US2010/0063032A1, Merck and Co. Inc., azt állította, hogy szubsztituált piridopirimidin-származékok. A sorozat leghatásosabb vegyülete, a 2-terc-butil-7-(2-klór-fenil)-6-(4-klór-fenil)-4 – (4-fluorofenil)piridopirimidin IC50-értéke 0,0006 Ft volt. Egy másik wo2008/094476a1 szabadalomban szubsztituált piranopiridinekre hivatkoztak. A szubsztituált 3-alkilazetidin származékokat szabadalmaztatták, amelyek központi tevékenységet mutatnak az US20070123505A1 és az US7906652B2 szabadalmakban. A 3-2-metil-propil]azetidin-1-Il)metil]benzo-nitril vegyület IC50 értéke kisebb, mint 1 600-szoros szelektivitással. 2009 – ben az Egyesült Királyságban működő Vernalis Research Ltd szabadalmaztatta az azetidin-karboxamid-származékokat az EP1620395B1-ben. A sorozatban a 3-n-(terc-butil)azetidin-1-karboxamid vegyület Ki értéke 0,0006 MHz volt. Merck és Co. Inc., a szulfonilezett piperazinokat kannabinoid-l receptor modulátorokként is állították az US2009/0247499a1 szabadalomban. A leghatásosabb vegyület 4-(4-trifluor-metil-fenil-acetil)-1-((3-ciklopropil-5-trifluor-metil-fenil)szulfonil)piperazin ajánlott IC50 értéke 0,00124 Ft. A Merck Sharp csapata & Dohme Corp. (korábbi nevén Schering Corporation) a Merck & Co.leányvállalataként működik. Inc., néhány helyettesített furopiridint igényeltek az EP2146997B1 szabadalomban. A legerősebb vegyület, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-a hidroxiacetamid IC50 értéke 0,4 nM volt.

a dániai székhelyű 7tmn Pharma A/S biotechnológiai vállalat a WO2008/059207a1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 és US8124634B szabadalmaiban perifériás hatású vegyületekként pirazol állvánnyal rendelkező kannabinoid receptor modulátorokat jelentett be. Közülük a legerősebb vegyület az 1-(2,4-diklór-fenil)-5-(4-(4-cianobut-1-ynyl) fenil)-4-merkapto-N-(piperidin-1-Il) 1H-pirazol-3-karboxamid a Ki értéke 0,35 nM, szelektivitási aránya 22-től 480-ig terjed a CB1 receptorok esetében. 2010-ben a Nemzeti Tsing Hua Egyetem kutatói az US20100144734A1 szabadalmában 1,2,3-triazol-származékokat állítottak be új kannabinoid-1 receptor antagonistákként. A 2-(4,5-bisz(2,4-diklór-fenil-2h-1,2,3-triazol-2-il) – n – (4-fluorobenzil)acetamid mutatta a legnagyobb aktivitást a sorozatban, amelynek IC50 értéke 11,6 nM, jelentős szelektivitással a CB1-re a CB2-vel szemben.

a Solvay Pharmaceuticals BV, egy belgiumi székhelyű vállalatcsoport 1H-1,2,4-triazol-3-karboxamid származékokat állított CB1 receptor antagonistákként az EP1542678B1 szabadalomban. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. A Solvay Pharmaceuticals BV Az US7495108B2 és EP1725536B1 szabadalmaiban CB1-antagonista hatású imidazolin-származékokat is állított. A leghatásosabb vegyület, az 1-(4-klór-fenil)-2-(2,4-diklór-fenil)-N-ciklohexil-4,5-dihidro-1H-imidazol-4-karboxamid pA2-értéket mutatott 7,7.

a Schering Corp.két különböző szabadalomban, azaz a WO2008/130616 A2 és az US2010/0197564A1 szabadalomban diaril-morfolin-származékokat, valamint egy másik szabadalomban, a WO2009/005645a1 szabadalomban helyettesített piperazinokat állított be CB1 receptor antagonistaként. A 2-(5-(2,4-diklór-fenil)-4-(4-klór-fenil)morfolin-2-il)-N-(piridin-3-szulfonil) – etanamin diaril-morfolin-származékok mutatták a legnagyobb aktivitást, 0,025 km vagy annál kisebb Ki értékkel.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, egy japán vállalat a WO2007/046548A1 szabadalomban és a Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation az US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 és EP2035427 szabadalmakban a pirazolopirimidin-származékokat kannabinoid receptor antagonistákként tette közzé. A legerősebb vegyület között jelentett sorozat mutatott IC50 értéke kisebb, mint 0.01 db, CB1/CB2 szelektivitási arány több mint 500.

az Aberdeeni Egyetem Egyetemi Bírósága(Aberdeen, Egyesült Királyság) a wo2012/117216a1 szabadalomban az N-(arilalkil)-1H-indol-2-szulfonsav-amidokat kannabinoid receptor alloszterikus modulátorokként ismertette. Az N-((4′-fluor-bifenil-4-il)metil)-1H-indol-2-szulfonamid vegyület IC50 értéke 0,001 Ft volt.

az arkansasi Egyetem (AR, USA) kuratóriuma a wo2013/106349a1 szabadalomban azt állította, hogy az aminoalkilindol származékokat tartalmaz semleges CB1 receptor antagonistákként. (1-butil-7-metoxi-3(naftalin-1-ilmetil)-1H-indol 15,4 nM Ki értéket mutatott. Az arkansasi Egyetem és a Kansasi Egyetem (KS, USA) US2015/0266820a1 szabadalmukban néhány aminoalkilindol és rokon vegyület semleges CB1 receptor antagonistaként állította be az elhízás kezelésére. A szabadalom WO2012 / 160006a1, NIH és orvosi kutatások azt állította, néhány szteroid vegyületek CB1 receptor antagonisták. 17 6-a Metilpregnenolont hatékonyabbnak találták, mint a pregnenolont, mint CB1 receptor antagonistát.

az Egyesült Államok, amelyet az Egészségügyi Minisztérium titkára képvisel., A Bethesda szabadalmaztatta a 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-karboximidamid származékokat két különböző szabadalomban, az US2016/0257654A1 és a WO2017/151802a1. A jelentett vegyületsorozatok közül a legerősebb származék 2,7 nM Ki értéket mutatott.

2012-ben az amerikai Connecticuti Egyetem kutatói az US2012/0046280A1 szabadalomban azt állították, hogy az imidazolok, tiazolok, oxazolok és pirazolok CB1 és/vagy CB2 kannabinoid receptor moduláló aktivitással rendelkeznek. A szabadalmaztatott vegyületek szelektivitást mutattak a CB1 vagy CB2 receptorokkal szemben, semleges antagonistákként, elsősorban a perifériás idegrendszer CB1 receptoraira hatva és / vagy nitrogén-monoxid donorokként.

röviden, ha visszatekintünk a CB1 receptor antagonisták útjára, mint biztonságos elhízás elleni szerek a rimonabantból kiindulva, a kutatók sokféle heterociklusos állványt használtak ki, amelyek nagyszámú szabadalmi bejelentés benyújtásához vezettek. A központi idegrendszeri permeáció módosítása érdekében a kapott molekulák poláris felületét megnövelték, ami a vizsgált vegyületek szérum-agyi koncentrációjának javulásához vezetett. A CB1 / CB2 szelektivitási arányt számos szintetizált vizsgálati vegyület esetében is javították. Sajnos a siker eddig elkerülte a kutatókat, mivel a CB1 receptor antagonisták egyike sem lépett be a piacra, de idő kérdése, hogy mikor kóstoljuk meg ennek a fáradságos kutatásnak a gyümölcsét, és van egy periférikusan ható CB1 receptor antagonista, mint hatékony elhízás elleni gyógyszer.