az alacsony koleszterin hatása a szteroid hormonokra és az E-Vitamin szintekre

az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) az atheroscleroticus betegség egyik legfontosabb okozati kockázati tényezője. Elsődleges és másodlagos prevenciós vizsgálatok kimutatták, hogy az LDL-C csökkentése jelentősen csökkenti a cardiovascularis morbiditás és mortalitás kockázatát. Az intenzív sztatin terápia a mérsékelt sztatin terápiával összehasonlítva fokozatosan csökkenti az LDL-C-t, a koszorúér-érelmeszesedés progresszióját és a kardiovaszkuláris események arányát.1, 2 mivel a koleszterin szükséges a mellékvese-és gonadális szteroid hormon bioszintéziséhez, a vitamin transzporthoz és a sejtmembrán funkcióhoz, elméleti aggályok merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy az intenzív lipidcsökkentő terápiával elért nagyon alacsony LDL-C szint káros hatásokhoz vezethet a szabad intracelluláris koleszterin csökkent leadása miatt. Némi megnyugvást nyújtanak azok a genetikai variánsokkal rendelkező emberek, amelyek az LDL-C szint egész életen át tartó csökkenéséhez vezetnek; ezek az egyének egészségesnek tűnnek, és alacsony a szívbetegségek előfordulása.3

cikk, lásd p 731

a Circulation Research e számában Blom et al4 az evolokumab, a proprotein-konvertáz szubtilizin/Kexin 9-es típusú (PCSK9) teljesen humán monoklonális antitest által indukált nagyon alacsony LDL-C-szint biztonságosságát vizsgálta. A szerzők alaposan megvizsgálták a szteroid hormon és az E-vitamin szintjére gyakorolt hatását. Egy 3. fázisú, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 901 beteg vett részt 75 mg / dl LDL-C-vel és a szív-és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel, a résztvevőket 52 héten keresztül havonta szubkután evolokumabra vagy placebóra randomizálták.5 A Szteroidhormon-és E-vitamin-szinteket a vizsgálat megkezdésekor és az 52. héten mérték. A kortizol és az adrenokortikotrop hormon koncentrációját a mellékvese szteroidogenezisének monitorozására vizsgálták. Nőknél az ösztradiolt és férfiaknál a tesztoszteront mérték a gonadális szteroidszintézisre gyakorolt hatás meghatározására. A kutatók minden betegnél mérték az E-vitamin plazmakoncentrációját, és a szérum, a lipoprotein és a vörösvérsejt membrán E-vitamin koncentrációját mérték a vizsgálatban résztvevők 100 alcsoportjában.

a kutatók az LDL-C 60% – os csökkenését találták az evolokumabbal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest. Fontos, hogy az evolokumabbal kezelt betegek 87%-a <40 mg/dl LDL-C szintet ért el, szemben a placebóval kezelt betegek mindössze 2% – ával. Az evolokumabbal kezelt betegek körében a betegek 40%-a <15 mg/dL LDL-C szintet ért el. Az evolokumabbal kezelt betegeknél nem csökkent a kortizolszint, és az LDL-C-szint erőteljes csökkenése ellenére sem csökkent jelentősen a tesztoszteron-vagy ösztradiolszint. Ezen túlmenően az evolokumabbal kezelt betegek alcsoport-analízise, akiknél az LDL-C szint <15 mg/dL volt, nem mutatott csökkenést a mellékvese-vagy gonadális szteroid hormonszintekben. A vörösvértestek vagy a plazma E-vitamin szintjének csökkenését nem észlelték.

az LDL-C nagyon alacsony szintjeiről korábban beszámoltak, hogy biztonságosak és előnyösek a klinikai vizsgálatok megfigyelési elemzései során. A pravasztatin vagy atorvasztatin értékelő és Infection Therapy–Thrombolysis myocardialis infarctus 22 (PROVE IT–TIMI 22) vizsgálat post hoc analízise azt mutatta, hogy a súlyos cardialis események aránya alacsonyabb azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C <40 mg/dl értéket ért el, mint azoknál a betegeknél, akiknél az LDL-C >60 mg/dL értéket ért el.6 fontos, hogy az LDL-C <40 mg/dL biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. Hasonlóképpen, a statinok megelőzésben való alkalmazásának igazolásában: a Rozuvasztatint (JUPITER) értékelő intervenciós vizsgálat a rozuvasztatinnal kezelt betegek körében az LDL-C <50 mg/dL elérése az LDL-C >50 mg/dl-hez képest a kardiovaszkuláris események alacsonyabb kockázatával járt, anélkül, hogy szignifikáns különbségek lennének a biztonságosságban.7 az ezetimib, egy nem sztatin gyógyszer, amely csökkenti a koleszterin bélfelszívódását, szintén csökkenti az LDL-C-t. Egy nemrégiben végzett, akut koronária szindrómában szenvedő betegeken végzett randomizált vizsgálatban az ezetimib és a szimvasztatin kombinációja alacsony LDL-C szintet eredményezett (50 mg/dl), és csökkentette a későbbi kardiovaszkuláris események kockázatát a szimvasztatin monoterápiához képest.8 ezenkívül Tsujita és munkatársai által végzett tanulmány 9 szerint a sztatin és az ezetimib kombinációja jobban csökkentette az LDL-C szintet, és nagyobb koszorúér-plakk regressziót váltott ki, mint önmagában a sztatin terápia.

A jelenleg alkalmazott intenzív lipidcsökkentő kezelés ellenére sok beteg nem képes elérni az optimális LDL-C szintet, ezért fokozott a kardiovaszkuláris események kockázata. A PCSK9 gátlás ígéretes stratégiaként jelent meg az LDL-C csökkentésére.a PCSK9 egy szerin proteáz, amely fontos szerepet játszik az LDL-C szint modulálásában azáltal, hogy az LDL-C receptorokat célozza meg a lizoszomális lebomlás érdekében, ahelyett, hogy lehetővé tenné számukra, hogy újrahasznosítsák őket a hepatocita sejtfelszínre (ábra). Az anti-PCSK9 monoklonális antitestek kötődnek a PCSK9-hez és gátolják annak kölcsönhatását az LDL-C receptorokkal, ezáltal fokozva az LDL-C receptorok expresszióját a hepatocyta sejtek felszínén, ami fokozott LDL-C clearance-t eredményez a keringésből. Számos fázis 2/3 vizsgálatban kimutatták, hogy a PCSK9 inhibitorok tovább csökkentik az LDL-C-t 50-70% – kal a különböző betegpopulációkban monoterápiában vagy más lipidcsökkentő terápiák hátterében.10-13 ezek a vizsgálatok jó tolerálhatóságot és a jelentős káros hatások alacsony arányát mutatták a placebóval összehasonlítva, még nagyon alacsony LDL-C szint mellett is.

számos tanulmány vizsgálta a sztatinok hatását a mellékvese és a gonadális szteroid hormon szintézisére, és nem mutattak szignifikáns hatást.14 állatokon és embereken vizsgálták az LDL-receptor által közvetített koleszterinfelvétel fontosságát a szteroid hormontermelés szempontjából. Az LDL-receptor kettős kiütéseinek nincs mérhető hatása a mellékvese szteroid hormon szintézisére.15 ezenkívül a sztatinokkal kezelt heterozigóta familiáris hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek normális szteroid hormonszinttel rendelkeznek annak ellenére, hogy az LDL-receptor által közvetített endocitózis révén csökkent a szabad koleszterinszint. A Blom et al4 által ebben a jól elvégzett mechanisztikus tanulmányban tárgyalt eredmények összhangban vannak a kisebb klinikai vizsgálatok korábbi Jelentéseivel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a szteroid hormonok szintézise nem függ jelentősen az exogén koleszterin LDL-receptor által közvetített felvételétől. A szabad koleszterin alternatív útvonalakon keresztül történő ellátása, mint például a De novo szintézis, a fordított koleszterin transzport, a tárolt koleszteril-észterek mobilizálása és a bél felszívódása elegendő a szteroid hormonok előállításához.

az E-Vitamin antioxidáns tulajdonságokkal rendelkező lipidoldható. Az E-Vitamin hiánya neuromuszkuláris rendellenességekhez, neuropathiához és hemolízishez vezet. Az abetalipoproteinémiában, egy ritka genetikai rendellenességben szenvedő betegeknél nagyon alacsony az LDL-C szint és alacsony a zsírban oldódó vitaminok, beleértve az E-vitamint is. Az ilyen betegségben szenvedő betegek nem képesek a zsírban oldódó vitaminok szállításához és felszívódásához szükséges lipoproteineket előállítani. Így felmerült egy elméleti aggodalom, hogy a farmakoterápia által kiváltott nagyon alacsony LDL-C szint E-vitamin-hiányt okozhat. Fontos, hogy a PCSK9 gátlás mechanikusan különbözik az abetalipoproteinemia hibájától. A PCSK9 inhibitorok nem csökkentik az E-vitamin felszívódásához és transzportjához szükséges lipoproteinek szintézisét. ezért valójában nem meglepő, hogy az evolokumabbal kezelt betegeknél a vörösvértest E-vitamin szintje nem változott. A vizsgálatok nem mutatták az E-vitamin csökkenését sztatin terápiával. A lipidcsökkentő terápia szteroid hormonokra és E-vitaminra gyakorolt hatását vizsgáló korábbi tanulmányokat a kis mintaméret korlátozza. Ezenkívül alulreprezentáltak a nagyon alacsony LDL-C szintű betegek. A tanulmány szerint Blom et al4 az első, hogy vizsgálja meg alaposan a hatását PCSK9 inhibitorok szteroid hormon és E-vitamin szintje, és azt sugallja, hogy farmakológiailag csökkenti az LDL-C nagyon alacsony szintre, még LDL-C szint <15 mg / dL, biztonságosnak tűnik. Ez a tanulmány azonban csak egy évig tartott, és lehet, hogy nem volt elég hosszú ahhoz, hogy észlelje a finom káros hatásokat. Például a megállapítások nem vonatkoznak egy nagyon fiatal, családi hiperkoleszterinémiában szenvedő betegre, aki korai életkorban kezdte a terápiát.

az eredmények jobb csökkentése: Vytorin hatékonyság nemzetközi vizsgálat–Thrombolysis myocardialis infarctusban 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) vizsgálat megerősíti azt az elképzelést, hogy az alacsonyabb LDL-C jobb, és azt sugallja, hogy ez az előny nem csak a sztatinokra igaz. Valószínű, hogy a legtöbb klinikus javítani fogja az IT-t-a TIMI 40 adatai meggyőzőek és titrálják a lipidcsökkentő terápiát, hogy az LDL-C szintet 50 mg/dL-re célozzák a magas kockázatú betegeknél. Nagy vizsgálatokban tesztelik, hogy az LDL-C még alacsonyabb szintje a PCSK9 gátlással tovább csökkenti-e a kardiovaszkuláris eseményeket: további kardiovaszkuláris eredmények kutatás PCSK9 gátlással emelkedett kockázatú alanyoknál (FOURIER; ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01764633), a Bococizumab értékelése a súlyos kardiovaszkuláris események előfordulásának csökkentésében magas kockázatú alanyokban (SPIRE I, SPIRE II; ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01975389) és ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Azonosító: NCT01663402).16 ezek a nagy tanulmányok átfogó értékelést nyújtanak a PCSK9 inhibitorok hosszú távú biztonságosságáról is. Addig a jelen időszerű elemzés megnyugtató biztonsági adatokat szolgáltat a PCSK9 gátlásával elért alacsony LDL-C-szintről, és határozottan azt sugallja, hogy a szteroid hormonokra és az E-vitamin-szintekre gyakorolt hatások inkább elméleti, mint valósak.

lábjegyzetek