az Amoxicillin és az Amoxicillin-klavulanát determinánsok jelentősége az azonnali allergiás reakciók diagnosztizálásában a!-laktámokra

absztrakt

háttér: a!-laktám antibiotikumokkal szembeni azonnali allergiás reakciókat az egyik legfontosabb gyógyszer túlérzékenységnek tekintik. A pozitív bőrteszt (st) a fő és kisebb penicillin determinánsok kombinációjával általában elegendő a bűnös gyógyszer elkerülésére, míg a negatív ST-t általában orális provokációs teszt (OCT) követi. A közelmúltban aggodalomra ad okot az amoxicillin (AMX) ST szerepe az AMX allergia diagnosztizálásában. Célkitűzés: a vizsgálat célja az AMX determinánsok additív értékének vizsgálata volt azonnali túlérzékenységi reakciókkal rendelkező betegek STs-jében AMX vagy AMX-klavulanát (AMX-C). Módszerek: Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében azonnali AMX vagy AMX-C allergia szerepelt, ST-t alkalmaztak penicilloil-polilizin (PPL) és kisebb determinánsok, valamint AMX kombinációjával. Adott esetben AMX-C-vel ellátott ST-t adtak hozzá. Eredmények: harmincegy beteget értékeltek. Nyolc beteg, akiknek kórtörténetében AMX allergia volt, csak az AMX komponensre reagált pozitívan. Két AMX-C allergiás betegnél csak az AMX-C komponensre volt pozitív ST reakció. Ráadásul csak 14 beteg (13 AMX és 1 AMX-C allergiával) pozitív reakciót mutatott a PPL-re, míg a legtöbb beteg (54.8%) pozitív reakciókat mutatott más meghatározó tényezőkre. Egy betegnél, aki AMX-pozitív volt, a vizsgálat után több urticariás lézió alakult ki. Következtetések: az AMX és az AMX-C bőrvizsgálata kötelező azoknál a betegeknél, akiknek azonnali allergiája van ezekre a gyógyszerekre. Ennek elmulasztása hamis negatív ST-t eredményezhet, amely veszélyezteti ezeket a betegeket anafilaxiás reakciók veszélyes tot során.

xhamster2016 S. Karger AG, Bázel

Bevezetés

a fő közegészségügyi problémának tekintik a laktám (BL) antibiotikumokkal szembeni allergiát. Bár epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a lakosság legfeljebb 8% – ának van pozitív kórtörténete BL-allergia, ezeknek a betegeknek csak kis része rendelkezik valódi allergiával . A BL-re allergiás betegek téves címkézése jelentős hatással van, és befolyásolhatja a morbiditást, sőt a mortalitást is . Ezért fontos szabványosított objektív intézkedések alkalmazása ennek az egészségi állapotnak a megerősítése érdekében. A BL túlérzékenységnek két formája van: azonnali és nem azonnali . Az azonnali, IgE által közvetített allergia súlyos, potenciálisan életveszélyes anafilaxiás reakciókból áll, amelyek a jogsértő gyógyszer bevétele után 1 órán belül felhalmozódnak. A nem-azonnali túlérzékenységi reakció a BL beadásától számított <24 órán belül jelentkezhet, és általában nem életveszélyes bőrkiütésből áll .

az IgE által közvetített túlérzékenység gyors diagnosztizálása érdekében bőrteszt (ST), majd orális provokációs teszt (OCT) szükséges, szigorú orvosi felügyelet mellett . Egyes intézmények akkor alkalmazzák a basophil aktivációs tesztet, ha magas az IgE által közvetített túlérzékenység klinikai gyanúja, de negatív ST eredmények, de ez a teszt a legtöbb központban nem áll rendelkezésre . Az ST-t több penicillin determináns felhasználásával végzik, beleértve az FDA által jóváhagyott fő determináns penicilloil-polilizint (PPL) néhány kisebb determinánssal együtt, beleértve a penicillin G-t, és egy másik kisebb determináns keveréket (MDM), amely benzilpenicillint, benzilpenicillinsavat és benzilpenicilloátot tartalmaz, amely Európában elérhető. Egyes csoportok amoxicillint (AMX) is használnak AMX-klavulanáttal (AMX-C) vagy anélkül a bőr teszteléséhez, a tettes gyógyszerétől függően . Sajnos nincs konszenzus az optimális ST-kezelés és az OCT protokoll tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknél azonnali, IgE által közvetített túlérzékenység áll fenn a BL-vel szemben, STs-t végeznek az összes rendelkezésre álló determinánssal (PPL, MDM, penicillin G és AMX), majd OTC-vel, amikor az ST negatív, az általános gyakorlat az orvosi központok egy részében, különösen Európában . Ennek ellenére aggodalomra ad okot mind az MDM, mind az AMX ST reagensként történő használatának szükségessége . Az USA – ban kimutatták, hogy a nem kiválasztott betegek nagyon nagy csoportjában, akiknek kórtörténetében penicillin-allergia volt, biztonságosan értékelhetők protokoll alkalmazásával bőrvizsgálat csak PPL-vel és penicillin G-vel, majd orális AMX-kihívással, ha az ST negatív volt .

Vizsgálatunk célja az AMX és az AMX-C determinánsok biztonságosságának és additív értékének vizsgálata volt, amikor egy kis, erősen kiválasztott penicillin-allergiás egyéncsoport bőrvizsgálatát végezték, akiknek mind az AMX és/vagy AMX-C iránti azonnali túlérzékenység, mind a penicillin st pozitív volt.

módszerek

betegek és vizsgálati terv

ez egy prospektív vizsgálat volt, amelyet 2011 és 2015 között végeztek a Meir Medical Center allergia és Klinikai Immunológiai Osztályán, Kfar Saba, Izrael. A vizsgálat magában foglalta az összes tantárgyat, amelyet ambuláns klinikánkra utaltak a BL túlérzékenységének értékelésére.

a felvételi kritériumok az AMX-re vagy az AMX-C-re adott azonnali reakció pozitív anamnézisében szerepeltek, pozitív ST reakcióval a vizsgált determinánsok legalább egyikére, függetlenül a beteg életkorától. Az azonnali reakciót klinikailag releváns tünetekként vagy tünetekként határozták meg: urticaria, pruritus, angiooedema, gastrointestinalis tünetek, dyspnoe vagy anafilaxiás sokk (legalább két különböző rendszert érint), amely a gyógyszer beadását követő 1 órán belül kezdődik.

a kizárási kritériumok közé tartoztak a penicillinre adott nem azonnali reakciók, amelyek a gyógyszer beadása után 1 óránál hosszabb ideig kezdődtek, pozitív anamnézisű allergia egy másik BL-re (pl. cefalosporinok), a gyógyszer beadása után ismeretlen időpontban kezdődő reakciók, valamint olyan betegek, akiknek nem emlékeztek a túlérzékenységi reakcióra, amelyet ismeretlen okokból penicillinre allergiásnak minősítettek. Azok a betegek, akiknek pozitív anamnézisében azonnali reakció volt, de az összes vizsgált determinánsra negatív ST-eredményt mutattak, szintén kizárták a jelenlegi vizsgálatból. Ezt a tanulmányt a helyi Etikai Bizottság hagyta jóvá.

Bőrtesztek

minden alanyot alaposan megkérdezett egy allergológus a feltételezett túlérzékenységi Típus megfelelő meghatározása érdekében. Ezt követően minden beteg St-N esett át PPL (1:10 és 1:1), MDM (1:10 és 1:1) és AMX (1:10 és 1:1) (Diater, Madrid, Spanyolország) és penicillin G 10 000 E/ml (Teva, Izrael). Ha a tettes BL AMX-C volt, a betegeket 20 mg/ml AMX-C-vel is tesztelték (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, Egyesült Királyság). Normál sóoldat és hisztamin-foszfát (Histrol; ALK, Washington, NY, USA) (2,75 és 0,275 mg/ml a prick és intradermális tesztekhez) negatív és pozitív kontrollként szolgált. Az ST-t akkor tekintették pozitívnak, ha a leghosszabb wheal átmérő a kontrollhoz képest 5 mm volt, pozitív fáklyával együtt.

kezdetben szúró ST-t végeztek, ha negatív, intradermális ST-t végeztek, először az alacsonyabb koncentrációkkal, ha negatív, a magasabb koncentrációkkal. Az ST eredményeket 15 perc után olvasta az allergológus. Az ST eredmények elolvasása után a betegeket 1 órán át figyelték meg, majd 1 héttel később telefonos interjút készítettek az ST-vel kapcsolatos káros hatások dokumentálására.

statisztikai elemzés

az adatokat az Excel 2007 segítségével vitték be és táblázatba. A statisztikai elemzéseket SPSS 19-es verziójú szoftverrel végeztük. Az adatokat folyamatos változók eszközeként és standard hibaként mutatjuk be. A csoportok közötti összehasonlításokat a folytonos változók Student t tesztjével, a kategorikus változók Fisher pontos tesztjével végeztük. A hipotézisek összes tesztjét szignifikánsnak tekintették, ha a kétoldalas valószínűségi értékek p < 0,05 voltak.

eredmények

összesen 796 feltételezett BL-túlérzékenységben szenvedő beteget értékeltek. Nyolcvankilenc beteg (11,2%) pozitív anamnézisében volt azonnali allergia a BL-re. Huszonkilenc betegnél (3,6%) az összes vizsgált determináns ST-je negatív volt, ezért kizárták őket a jelen vizsgálatból. A fennmaradó 60 beteg (7,5%) kórtörténetében összeegyeztethető volt egy azonnali IgE-közvetített allergiával pozitív ST-vel kombinálva. harmincegy betegnél (3,9%) mind az AMX vagy AMX-C azonnali allergiája, mind az ST legalább az egyik meghatározó tényező pozitív ST-je volt, és bevonták vizsgálatunkba. A fennmaradó 29 beteg kórtörténetében pozitív volt a nonpenicillin BL (pl. cefalosporin), ezért kizárták a jelenlegi vizsgálatból. Az ST pozitív volt 6 betegnél (19,3%) prick, 5 betegnél (16,1%) intradermális teszteléssel alacsonyabb koncentrációval, 20 betegnél (64,5%) intradermális teszteléssel a magasabb koncentrációval. A betegek jellemzőit az 1. táblázat mutatja be. A bűnös gyógyszer az AMX volt 24 alanyban (77,4%). Urticaria, angioödémával vagy anélkül, volt a leggyakoribb klinikai tünet, 29 betegnél (93,5%) jelent meg a jogsértő gyógyszer bevételétől számított 1 órán belül. A betegek életkor szerinti megoszlása széles volt, 9 hónaptól 72 évig terjed.

tizenhat betegnél (51,6%) volt pozitív ST az AMX komponensre. Nyolc beteg (25,8%), akiknek kórtörténetében AMX allergia volt, csak az AMX komponensre reagált (ábra. 1). Ezenkívül csak 14 beteg (45,1%), 13 AMX-es és 1 AMX-C-allergiás beteg reagált pozitívan a PPL-re, míg a betegek többsége (54,9%) pozitívan reagált a PPL-től eltérő egy vagy több meghatározó tényezőre (ábra. 1). Csak 2 beteg (6,5%), 1 AMX és 1 AMX-C allergiás volt pozitív reakció a penicillin G-re.az AMX-C allergiában szenvedő 7 beteg közül kettő pozitív ST reakciót mutatott csak az AMX-C-re, 3 beteg pozitív reakciót mutatott az AMX-re és az AMX-C-re, 1 beteg pozitív reakciót mutatott az AMX-C-re és a penicillin G-re, és 1 beteg pozitív reakciót csak a PPL-re.

bár azok a betegek, akik negatív reakciót mutattak az AMX komponensre, általában fiatalabbak voltak, mint a pozitív reakciót mutató betegek, ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát (sorrendben 15,4 67,1, illetve 24,6 27 év; p = 0,2). Nem találtak különbséget a demográfiai vagy klinikai adatokban az AMX-re adott pozitív ST-reakcióval rendelkező és az AMX-re nem reagáló betegek között, beleértve az allergiás reakció és a vizsgálat közötti időintervallumot (1.táblázat).

nem észleltek nemkívánatos eseményeket, kivéve egy 15 éves beteget, akinek az ST csak az AMX-re volt pozitív. Szisztémás pruritus alakult ki, amelyet néhány urticariális elváltozás kísért közvetlenül az ST után, magasabb koncentrációval, miután az ST alacsonyabb koncentrációval negatív volt. Az intramuscularis epinefrin és az orális antihisztamin az összes tünet perceken belül megszűnését eredményezte.

megbeszélés

70 év alatt az optimális protokoll az aktív, klinikailag szignifikáns, IgE által közvetített penicillin-allergia anamnézisében meg nem erősített penicillin-allergia biztonságos értékelésére még mindig ellentmondásos. A megfigyelés alatt álló oral AMX challenge az arany standard teszt. A bőrtesztet alapvetően a súlyos orális provokációs reakciók számának minimalizálása érdekében végzik, de még mindig nem diagnosztizálják túl a penicillin allergiát. A múltban azt hitték, hogy a penicillinre azonnali allergiás betegek nagy része reagál a penicillin fő összetevőjére (PPL) egy ST-ben . Ezeknek a betegeknek egy kis hányada reagált más penicillin metabolitokra, amelyeket kisebb determinánsként határoztak meg. Az évek során tanulmányok kimutatták, hogy a PPL kisebb determinánsokkal való kombinálása megfelelő a betegek értékeléséhez, akiknek gyanúja azonnali allergia a BL-re . Mindazonáltal a legújabb adatok azt sugallják, hogy a klasszikus benzilpenicillin antibiotikum alkalmazásáról az új félszintetikus penicillinek, különösen az AMX és az AMX-C használatára való áttérés miatt a PPL már nem a legfontosabb haptén a penicillin allergia értékelésében . A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy az AMX és az AMX-C oldalláncaira adott specifikus szelektív reakció a fontosabb immunológiai mechanizmus, mint a közös BL struktúrára adott keresztreaktivitás . A félszintetikus penicillinek, például az AMX vagy az AMX-C használata a BL-re gyanított allergiás betegek tesztelésekor több központban, különösen Európában bevett gyakorlattá vált . Néhány központ azonban, különösen az Egyesült Államokban, továbbra is javasolja a PPL alkalmazását félszintetikus penicillinek nélkül .

ebben a tanulmányban kifejezetten az egyének nagyon kis alcsoportját céloztuk meg, akiknek pozitív a penicillin allergiája a félszintetikus penicillinekre, az AMX-re és az AMX-C-re, valamint a pozitív penicillin ST-re. Sőt, betegeink több mint fele pozitívan reagált az AMX komponensre, a betegek körülbelül 26% – ának csak erre a komponensre volt szelektív pozitív ST eredménye. Ez a megállapítás összhangban van a korábbi publikációk eredményeivel . Ezenkívül a betegek kevesebb mint fele reagált a fő meghatározó PPL-re. Így csak a PPL használata a penicillin G determinánssal, amint azt a Macy nemrégiben javasolta, hamis negatív ST eredményt eredményezett volna betegeink több mint felében (54,9%). Bár nem tudjuk ezeknek a pozitív AMX vagy AMX-C ST eredményeknek a klinikai jelentőségét, mert ezek a betegek nem estek át orális kihíváson, még mindig, hamis negatív ST veszélyeztetheti a beteget anafilaxiás, életveszélyes reakció október után .

ami az AMX-C-t illeti, az AMX-C-allergiás betegek száma meglehetősen kicsi volt. Ennek ellenére a 7 beteg közül csak 2 (28,5%) reagált a klasszikus determinánsok egyikére, míg ezeknek a betegeknek a többsége csak az AMX és az AMX-C egyikére vagy mindkettőre reagált. Még egyszer, az AMX vagy az AMX-C alkalmazásának elmulasztása ennek az alcsoportnak a tesztelésekor hamis negatív eredményhez vezetett volna 5-ből 7 beteg (71,5%).

felvetődött, hogy a penicillin-allergiás betegek klinikai megjelenése különbözik a majorra adott immunológiai válasz tekintetében a kisebb determinánsokhoz képest. Azoknál a betegeknél, akiknél a fő determináns ST-je pozitív, általában urticariás kiütés jelentkezik a BL-expozíció után, míg a kisebb determinánsokra pozitív ST-vel rendelkező betegeknél gyakrabban szenvednek anafilaxiás sokk a BL-expozíció után . Ami a fő meghatározót illeti, azt feltételezték, hogy ez a jelenség a benzilpenicillin elleni IgG-blokkoló antitestek kialakulásával függ össze, megakadályozva a szisztémás reakció kialakulását . Vizsgálatunkban nem volt szignifikáns epidemiológiai vagy klinikai különbség a pozitív vagy negatív AMX ST reakcióval rendelkező betegek között. Ez valószínűleg a kis mintaméretnek és az urticaria magas százalékának köszönhető, mint klinikai bemutató jel alanyainkban.

az AMX és AMX-C ST-t követő mellékhatások többnyire urticariás kiütések, de ritkán anafilaxiás sokkot is leírtak . Az ST után az összes mellékhatás jelentett aránya az esetek 5-11% – a, a vizsgálattól függően . Ebben a vizsgálatban csak 1 betegnél (3,2%) alakult ki enyhe urticariás bőrkiütés, amely a kezelés után azonnal eltűnt.

ennek a tanulmánynak kevés korlátja van. Az első a betegek kis száma. Ennek ellenére megállapításaink összhangban vannak mások eredményeivel . Másodszor, biztonsági és etikai okokból nem végeztünk OCT-t, amely az azonnali allergia diagnózis megerősítésének arany standardja. Ez összhangban van a klinikai irányelvekkel és a bevett gyakorlattal . A pozitív orális kihívásokból származó morbiditás potenciális csökkenését továbbra is össze kell hasonlítani az ismert morbiditással, amely pontatlan penicillin allergia megnevezéssel jár.

harmadszor, nem használtuk a klavulánsav-készletet (Diater), amely a klavulánsav-allergia értékelésének előnyös meghatározója, mert a vizsgálat idején nem volt elérhető számunkra. A bőrtesztben használt AMX-C 20 mg/ml koncentrációra korlátozódik, mivel magasabb koncentrációkban lehetséges irritáló hatás lép fel, ezáltal csökkentve a teszt érzékenységét .

összefoglalva, a jelenlegi tanulmány rámutat arra, hogy az STs használata az AMX és az AMX-C determinánsokkal kötelező azoknál a betegeknél, akiknek pozitív kórtörténetében azonnali allergiás reakció lépett fel ezekre a gyógyszerekre. Mivel ezek jelenleg az általánosan használt penicillinek, a penicillin bőrvizsgálatának elmulasztása veszélyeztetheti azokat a betegeket, akiknek azonnali reakciója van a BL-re, ha indokolatlan tot-nak vannak kitéve hamis negatív ST-n alapulva, amelyek hiányoznak ezek az összetevők.

szerző kapcsolatok

cikk / Kiadvány részletei

szerzői jog / kábítószer-adagolás / jogi nyilatkozat

szerzői jog: Minden jog fenntartva. A kiadvány egyetlen része sem fordítható le más nyelvekre, reprodukálható vagy felhasználható bármilyen formában vagy eszközzel, elektronikus vagy mechanikus, beleértve a fénymásolást is, felvétel, mikrokópia, vagy bármilyen információtároló és visszakereső rendszerrel, a kiadó írásbeli engedélye nélkül.
gyógyszeradagolás: a szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak biztosítására, hogy a jelen szövegben meghatározott gyógyszerkiválasztás és adagolás összhangban legyen a közzététel időpontjában érvényes ajánlásokkal és gyakorlattal. Tekintettel azonban a folyamatban lévő kutatásokra, a kormányzati szabályozások változásaira, valamint a gyógyszeres terápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos folyamatos információáramlásra, az olvasót arra kérjük, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját a javallatok és az adagolás bármilyen változása, valamint a további figyelmeztetések és óvintézkedések szempontjából. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer egy új és / vagy ritkán alkalmazott gyógyszer.
jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő nyilatkozatok, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzőké és közreműködőké, nem pedig a kiadóké és a szerkesztőké. A reklámok és/vagy termékhivatkozások megjelenése a kiadványban nem jelenti a reklámozott termékek vagy szolgáltatások szavatosságát, jóváhagyását vagy jóváhagyását, illetve azok hatékonyságát, minőségét vagy biztonságát. A kiadó és a szerkesztő(k) kizárják a felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben említett ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.