Butirát és glükóz metabolizmus kolonociták által kísérleti colitis egerekben / bélben
Vita
SCFA-k, beleértve az acetátot, propionátot és butirátot, amelyeket a vastagbélben bakteriális fermentációval állítanak elő, különböző módon befolyásolják a vastagbél hámsejtjeinek működését. Ezek a kolonociták metabolikus energiájának fő forrásai, és szükségesek a nyálkahártya normális működésének fenntartásához.21314 az SCFA-k, elsősorban a butirát, biztosítják a kolonocita energiájának körülbelül 70% – át. Egészséges kolonocitákban a vastagbél nyálkahártyájához rendelkezésre álló különféle szubsztrátok Felhasználási sorrendje butirát>glükóz>ketontestek>glutamin.2 specifikus metabolikus károsodás esetén, amint azt feltételezik, hogy fekélyes vastagbélgyulladásban fordul elő, 3 kolonocita alternatív szubsztrátokat fog igénybe venni az energiahiány pótlására.
ez a vizsgálat azt mutatja, hogy a kolonocita metabolizmus egerekben hasonló az embernél, patkánynál és más fajoknál a literature1516-ban leírtakhoz, amikor a butirátot az oxidatív metabolizmushoz használják a glükóz helyett. A tanulmány azt is kimutatta, hogy a butirát kolonociták általi oxidációja károsodott az egerek DSS vastagbélgyulladásában. A károsodás specifikus, mivel a glükóz oxidációja normális (vagy akár megnövekedett) szinten folytatódik a DSS colitisben. A butirát oxidációjának 80% – os csökkenése a DSS II vastagbélgyulladásban a sejtenergia körülbelül 55% – os általános csökkenését eredményezi, amelyet nagyon kismértékben kompenzál a megnövekedett glükóz oxidáció. A kolonocita számos, az egészség szempontjából létfontosságú energiafüggő folyamatot hajt végre, beleértve az elektrolitcserét, a mucin szintézist, a lipidszintézist, a szerkezeti fehérjeszintézist és a méregtelenítést.17-20 a sejtenergia elvesztése károsíthatja ezeket a folyamatokat, és hozzájárulhat a hámsejtek károsodásához és a DSS colitis elvesztéséhez. A vastagbél epithelialis éhezése rövid távon atrófiához, hosszú távon pedig vastagbélgyulladáshoz vezethet.
a butirát oxidációjának romlása lényegesen nagyobb volt a két DSS-ciklusnak (DSS II) kitett egerekben, mint a csak egy ciklusnak (DSS I) kitett egerekben. A butirát oxidációjának nagyobb csökkenése a DSS II egerekben korrelált a súlyosabb szövettani változásokkal, amelyek jelentős kriptaveszteségből, diszpláziából és regeneratív atipiából álltak. A károsodott butirát metabolizmus kialakulásának időbeli folyamata a szövettani változásokhoz viszonyítva fontos az anyagcserében bekövetkező változások jelentőségének meghatározásában. A legkorábbi szövettani változásokat a DSS három napos alkalmazása után észlelték, bár ezek a változások korlátozottak és foltosak voltak. A legkorábbi változások közé tartozott a sejtek elvesztése néhány kriptabázison és a muscularis nyálkahártya hibái, amelyeket szinte azonnal gyulladásos infiltráció követett. Az anyagcsere jelentős károsodása csak a 6. napra volt kimutatható, ekkor a szövettani változások meglehetősen kifejezettek voltak. Ez, valamint az a tény, hogy a kolonocitákkal végzett DSS inkubáció nem változtatta meg a sejtek anyagcseréjét, felveti annak erős lehetőségét, hogy a hámsejtek anyagcseréjének változásai másodlagosak voltak a nyálkahártya gyulladása miatt. Ha azonban a sejtek anyagcseréjét nem specifikus módon befolyásolja a gyulladás, akkor mind a butirát, mind a glükóz metabolizmusa várhatóan csökken. A DSS colitisben észlelt glükóz metabolizmus kompenzáló növekedése a butirát metabolizmusának specifikus károsodására utal. Mivel a DSS colitis kezdeti elváltozása foltos, lehetséges, hogy a megváltozott anyagcsere (még akkor is, ha elsődleges esemény lenne) csak a betegség későbbi szakaszaiban válhat mérhetően nyilvánvalóvá.
a Kolonociták érettek, amikor a kripta-felszíni tengelyen felfelé vándorolnak. Ehhez a folyamathoz számos változás kapcsolódik a fehérjék expressziójában és a sejtfunkcióban.21 bármely olyan állapotban, amely hámkárosodást eredményez, a felszíni hám funkcionálisan éretlen lehet. A hám bármilyen funkcionális károsodása (például károsodott butirát oxidáció) ebben a helyzetben hipotetikusan másodlagos lehet a hám éretlensége miatt. Ezért megvizsgáltuk annak lehetőségét, hogy a felszíni (érett) és a kripta (éretlen) sejtek eltérő kapacitással rendelkeznek a butirát metabolizálására. A felszíni sejtek mennyiségileg nagyobb kapacitást mutattak mind a butirát, mind a glükóz oxidálására, mint a kripta sejtek (körülbelül 4,5-szer, illetve 3,5-szer). Ebben a tanulmányban nem vizsgáltuk a glutamin felhasználását, amely, bár mennyiségileg nem nagyon fontos a normál kolonocitákban, fokozódhat a vastagbélben a colitis ulcerosában szenvedő betegek explantjai.22 a butirát és a glükóz oxidáció aránya egyaránt magas volt mind a felszíni, mind a kripta sejtekben (12:1 és 10:1), ami arra utal, hogy mind a kripta, mind a felszíni sejtek előnyben részesítik a butirátot, mint az energiatermelés szubsztrátját. A DSS colitisben észlelt, érzékelhetően csökkent butirát / glükóz hasznosítási arány arra utal, hogy a DSS colitisben a butirát oxidációjának csökkenése nem függ össze a kolonociták érettségével.
a normál kontroll egerekhez képest a DSS colitisben is hatással volt a ketontest termelése, különösen a DSS-hidroxi-butirát termelése. A CO2-termelés és a ketontest butirátból történő termelésének egyidejű gátlása a DSS colitisben arra utal, hogy a Lynen (ketontest) útvonal vagy a Krebs-ciklus helyett a CA-oxidációs útvonal módosul. A zsírsav-oxidáció káros változása, de a glükóz-oxidáció nem a DSS-vel kezelt egerek kolonocitáiban, szintén a Krebs-ciklus fenntartására utal, ezért a mitokondriális funkciók a sejtben.
aktív és nyugvó colitis ulcerosában szenvedő betegekből izolált kolonocitákban a butirát oxidációjának csökkenését figyelték meg, de a glükóz oxidációját nem.32022-24 az, hogy más nyomozók2526 nem erősítették meg ezt a megállapítást, a módszertan lehetséges különbségeinek tulajdonítható.1 a fekélyes vastagbélgyulladásban leírt abnormális anyagcsere mintázata hasonló a DSS colitisben ebben a vizsgálatban megfigyelthez. Az Ibuprofen, egy nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, amely szerepet játszik a vastagbélgyulladás kialakulásában, csökkenti a butirát oxidációját, de a glükóz oxidációját nem, Ha normál kolonocitákhoz adják in vitro.27 Hasonlóképpen, a redukáló kénvegyületek, amelyek szintén szerepet játszanak a colitis ulcerosa kialakulásában, szelektíven károsítják a butirát oxidációját az emberi és patkány kolonocitákban, a glükóz oxidációjának enyhe kompenzáló növekedésével.28-30 a fenti helyzetek mindegyikében az anyagcsere mintázata hasonló a DSS colitishez. A luminalis butirát hiánya miatt másodlagos kolonociták éhezése az elterelési vastagbélgyulladás feltételezett oka.5 Ebben a betegségben a keringésből származó glükóz feltehetően a kolonociták számára elérhető, és azok által metabolizálódik. Másrészt a patkányok luminalis SCFA-hiánya atrófiát okoz, de a colitis egyéb változásait nem.3132 ezért úgy tűnik, hogy a károsodott energia-anyagcsere önmagában nem elegendő a colitis kiváltásához, és hogy más, feltehetően luminális eredetű tényezők szükségesek a colitis minden megnyilvánulásához.
a butirát beöntések hatékonyan javítják a szövettani képet mind az elterelő vastagbélgyulladásban, mind a fekélyes vastagbélgyulladásban.533 a colitis ulcerosában való hasznosságukat különösen nehéz megmagyarázni, és tömeges fellépésre hivatkoztak.31 a jelen vizsgálatokban megfigyelték, hogy a szubsztrátkoncentráció nemcsak a normál kolonocitákban, hanem a DSS colitisben is kvantitatív módon növeli a szubsztrát oxidációját. Míg a butirát oxidációjának növekedése a kontroll kolonocitákban körülbelül 15-szeres volt, a DSS-vel kezelt állatok kolonocitáiban csak körülbelül nyolcszorosára nőtt, mivel a butirát koncentrációja 10-ről 80 mM-re nőtt. ez a növekedés gyakorlati szempontból lényegesen nagyobb celluláris energia rendelkezésre állását jelentené, és megmagyarázhatja a fekélyes vastagbélgyulladásban a butirát beöntéseknél megfigyelt előnyöket. Bár a butirát magas koncentrációban apoptózist indukálhat a sejtvonalakban, ezek a vizsgálatok csak rövid távú inkubációkat (45 perc) alkalmaztak, és a sejtek életképessége ez idő alatt nem változott bizonyíthatóan.
a DSS közvetlen citotoxikus hatást fejt ki az intestinalis hámsejtekre és az intraepithelialis lymphocytákra.34 ebben a vizsgálatban kizárták a DSS közvetlen hatását a kolonociták metabolizmusára, mivel a normál kolonocitákhoz in vitro hozzáadott DSS nem rontotta szignifikánsan a butirát metabolizmusát. A redukáló kénvegyületek, elsősorban a szulfid, rontják a butirát oxidációját az emberi és patkány kolonociták által.28-30 ez a károsodás a butiril-CoA dehidrogenáz szintjén fordulhat elő.35 redukáló kénvegyületek a bélbaktériumok szulfátos poliszacharidokra gyakorolt hatásával állíthatók elő.A 3036 DSS, egy szulfátos poliszacharid növelheti a szulfát vastagbélben való hozzáférhetőségét, és a szulfát redukáló baktériumokat magasabb szulfidszintek létrehozására serkentheti, amelyek végül mérgezőek a vastagbél nyálkahártyájára. A fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő betegek vastagbélében megnő a szulfátcsökkentő baktériumok száma.37 azt a lehetőséget, hogy a luminalis baktériumok szükségesek a DSS colitis patogenezisében, alátámasztja az a megfigyelés, hogy a metronidazol véd a DSS colitis ellen.38 Hasonlóképpen, a szulfátos poliszacharid, a karagenán normál, de csíramentes egerekben nem okoz vastagbélgyulladást.39 másrészt a DSS colitis előfordulásáról számoltak be csíramentes egerekben.40 nyilvánvaló, hogy a károsodott butirát-oxidáció patogenezise a DSS colitisben további magyarázatot igényel.
összefoglalva, a DSS colitis a kolonocita butirát oxidációjának hibáját okozza, a glükóz oxidációjának kompenzáló növekedésével, amely szorosan hasonlít az emberi fekélyes vastagbélgyulladás rendellenességeire. A kezdeti nyálkahártya elváltozás foltos jellege miatt továbbra sem világos, hogy a sejt anyagcseréjének megváltozása elsődleges jelenség vagy másodlagos a nyálkahártya gyulladása miatt. Mindkét esetben, mivel a vastagbél hámsejtjei fontos gátló és detoxikáló funkcióval rendelkeznek, a károsodott butirát metabolizmus jelentősen hozzájárulhat a colitis patogeneziséhez.
