Cholesterol
Cholesterol biosynthesIsedit
koleszterin bioszintézis zajlik a sima endoplazmatikus retikulum gyakorlatilag minden sejt gerinces állatok. Rittenberg és Bloch izotópos jelölési vizsgálatokkal bizonyította, hogy a koleszterin összes szénatomja végső soron acetátból származik, acetil-koenzim A formájában. A koleszterin bioszintézisének széles vonalainak leírása körülbelül 30 évig tartott, de számos enzimatikus és mechanisztikus részlet ismeretlen a mai napig. A koleszterinszintézis fő lépései a következők:
| leírás | reakció | kezdeti szubsztrát | enzim | végtermék |
| két acetil-CoA molekula kondenzációja | 2 acetil-CoA | Acetoacetil-CoA-tioláz | Acetoacetil-CoA- | |
| acetil-CoA molekula kondenzációja acetoacetil-CoA-val | acetoacetil-CoA és acetil-CoA | HMG-CoA szintáz | 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) | |
| a HMG-CoA csökkentése a NADPH | HMG-CoA | HMG-CoA reduktáz | mevalonát és CoA | |
| a mevalonát foszforilezése | mevalonát | mevalonát-kináz | mevalonát-5-foszfát | |
| mevalonát-5-foszfát foszforilezése | mevalonát-5-foszfát | Foszfomevalonato-kináz | 5-pirofoszfomevalonato | |
| az 5-pirofosfomevalonato foszforilezése | 5-pirofoszfomevalonato | Pirofoszfomevalonato dekarboxiláz | 3-foszfomevalonato 5-pirofoszfát | |
| a 3-foszfomevalonato 5-pirofoszfát dekarboxilezése | 3-foszfomevalonát 5-pirofoszfát | Pirofoszfomevalonát dekarboxiláz | pirofoszfát 63-izopentenilo | |
| a pirofoszfát izopentenilo Izomerizációja | pirofoszfát izopentenilo | Izopentenil pirofoszfát izomeráz | 3,3-dimetilalil pirofoszfát | |
| 3,3-dimetilalil-pirofoszfát (5c) és pirofoszfát-izopentenilo (5c) kondenzációja | 3,3-dimetilalil pirofoszfát és pirofoszfát izopentenilo | Geranil transzferáz | pirofoszfát geranil (10C) | |
| pirofoszfát-geranil (10C) és pirofoszfát-izopentenilo (5c) kondenzációja) | pirofoszfát geranil és pirofoszfát izopentenilo | Geranil transzferáz | farnezil-pirofoszfát (15C) | |
| két farnezil-pirofoszfát molekula kondenzációja (15C) | 2 farnezil-pirofoszfát | Ecualeno-szintáz | szkvalén (30 C) | |
| a szkvalén redukciója NADPH által, melyik nyeri az oxigént, amely a molekuláris oxigénből (O2) | szkvalén | szkvalén-epoxidáz | szkvalén-2,3-epoxid | |
| szkvalén Ciklizációja 2,3-EPO xhamxido | szkvalén-2,3-epoxid | Lanoszterol-cikláz | Lanoszterol | |
| 19 a reakciók egymást követik, még nem tisztázták teljes mértékben számos enzimet, amely a lanoszterint koleszterinné alakítja, különféle közvetítőkön keresztül, ezek közül kiemelkedik a zimoszterol és a 7-dehidrokoleszterin | lanoszterin | koleszterin |
koleszterin bioszintézis.
röviden, ezek a reakciók a következőképpen csoportosíthatók:
- három acetil-CoA molekula együttesen mevalonátot képez, amelyet foszforileznek 3-foszfomevalonát 5-pirofoszfáttá.
- a 3-Foszfomevalonát 5-pirofoszfát dekarboxilált és defoszforilált izopentenil-pirofoszfáttá.
- hat izopentenil-pirofoszfát molekula egymást követő összeszerelése geranil-pirofoszfáton és farnezil-pirofoszfáton keresztül szkvalént eredményez.
- Szkvalénciklus lanoszterint ad.
- a Lanoszterol számos egymást követő, enzimatikusan katalizált reakció után alakul át koleszterinné, amely magában foglalja három metil –(- CH3) csoport eliminációját, a kettős kötés elmozdulását és az oldallánc kettős kötésének csökkentését.
a koleszterin Lebontásaedit
az emberek nem tudják metabolizálni a koleszterin szerkezetét CO2 és H2O-ra. a szterin ép magját eltávolítják a testből, és savakká és epesókká alakítják, amelyek az epében kiválasztódnak a bélbe, hogy a székletben eldobják. Néhány ép koleszterin kiválasztódik az epe a bélbe, amely átalakul a baktériumok semleges szteroidok, mint a koprosztanol és a kolesztanol.
a koleszterin és származékainak teljes lebomlása bizonyos baktériumokban előfordul, azonban a metabolikus útvonal még nem ismert.
koleszterin Szabályozás
az emberek Koleszterintermelését közvetlenül szabályozza a sejtek endoplazmatikus retikulumában jelen lévő koleszterin koncentrációja, amely közvetett kapcsolatban áll az alacsony sűrűségű lipoproteinekben (LDL) jelen lévő koleszterin plazmaszintjével. A magas koleszterinbevitel az élelmiszerekben az endogén termelés nettó csökkenéséhez vezet, és fordítva. A sejtes koleszterin homeosztázis fő szabályozó mechanizmusa nyilvánvalóan egy komplex molekuláris rendszerben található, amelynek középpontjában az SREBP-K (szterin szabályozó elem kötő fehérjék 1 és 2) állnak. A koleszterin kritikus koncentrációjának jelenlétében az endoplazmatikus retikulum membránjában az SREBP-k komplexeket hoznak létre két másik fontos szabályozó fehérjével: SCAP (SREBP-hasítási aktiváló fehérje) és Insig (inzulin indukálta gén) 1 és 2. Amikor az endoplazmatikus retikulum koleszterin koncentrációja csökken, az Insigs disszociál a SREBP-SCAP komplexből, lehetővé téve a komplex migrációját a Golgi-készülékbe, ahol az SREBP-t egymás után hasítja az S1P és az S2P (1.és 2. hely proteázok: 1. hely és 2. hely proteázok). A hasított SREBP a sejtmagba vándorol, ahol transzkripciós faktorként működik, amely kötődik az SRE-hez (Szterinszabályozó elem: szterin szabályozó elem) a szterinek sejt-és test homeosztázisához kapcsolódó gének sorozatából, amelyek szabályozzák azok transzkripcióját. Az Insig-SCAP-SREBP rendszer által szabályozott gének közé tartoznak az alacsony sűrűségű lipoprotein receptor (LDLR) és a hidroxi-metil-glutaril-CoA-reduktáz (HMG-CoA-reduktáz), a koleszterin bioszintetikus útjának korlátozó enzimje.Az alábbi ábra grafikusan mutatja a fenti fogalmakat:
a lipoprotein koleszterin endocita felvételének sejtmechanizmusainak tisztázása után, amelyért 1985-ben fiziológiai vagy orvostudományi Nobel-díjat kaptak, Michael S. Brown és Joseph L. Goldstein közvetlenül részt vettek a test koleszterin szabályozásának SREBPs útjának felfedezésében és jellemzésében. Ezek az előrelépések alapozták meg a különböző emberi betegségek, elsősorban az ateroszklerotikus érrendszeri betegségek patofiziológiájának jobb megértését, amely a nyugati világban az akut miokardiális infarktus és a stroke által okozott halál fő oka, valamint a leghatásosabb hipokoleszterinémiás gyógyszerek farmakológiájának alapja: sztatinok.
fontos megjegyezni, hogy a lipidcsökkentő kezelés következetesen összefügg az összes okból bekövetkező mortalitás, a cardiovascularis mortalitás és a stroke kockázatának csökkenésével. A sztatinokkal történő kezelést klasszikusan a káros hatások magas gyakoriságának tulajdonították, főleg izomszinten myalgia formájában. A sztatinokat placebóval összehasonlító randomizált, kettős-vak vizsgálatok a myalgia hasonló gyakoriságát mutatták a sztatinokat szedő betegeknél és azoknál, akik csak placebót szedtek, bizonyítva a szuggesztió hatását e káros hatás észlelésére. Ezt nevezzük nocebo hatásnak.
