Choriocapillaris veszteség előrehaladott életkorral összefüggő makuladegenerációban
absztrakt
ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy összefoglalja a choriocapillaris veszteségről szóló jelenlegi ismereteket előrehaladott korú makuladegenerációban (AMD). Állatmodelleken és emberi szemeken végzett számos kórszövettani vizsgálat kimutatta, hogy a choriocapillaris sűrűsége az életkor előrehaladtával csökken. A choriocapillaris veszteség szerepe azonban még mindig nem tisztázott az AMD-ben és annak fejlett formáiban, akár a choroidalis neovaszkularizációban (CNV), akár a földrajzi atrófiában (GA). Egyes szerzők feltételezték, hogy a choriocapillaris veszteség megelőzheti a retina pigment hámjának nyilvánvaló atrófiáját. Mások feltételezték, hogy a komplement komplexek lerakódása a choriocapillaris körül összefüggésben lehet a korai AMD-ben megfigyelt szövetvesztéssel. A képalkotó módszerek, például az optikai koherencia tomográfia angiográfia (OCTA) kifejlesztése a mögöttes fiziopatológiai mechanizmusok jobb megértéséhez vezetett az AMD-ben. Az OCTA a choriocapillaris atrófiáját mutatta a fotoreceptorok régiója alatt és azon túl, valamint az RPE-veszteséget, összhangban a korábbi kórszövettani vizsgálatokkal. Az Octa technológia fejlődése azt sugallja, hogy a CNV úgy tűnik, hogy súlyos choriocapillaris változású régiókból származik. Jelentős előrelépés történt a GA és a CNV fejlődésének és előrehaladásának megértésében. A choriocapillaris in vivo vizsgálata OCTA alkalmazásával új felismerésekhez vezethet az AMD mögöttes betegségmechanizmusaival kapcsolatban.
1. Bevezetés
a choriocapillaris egyik fő biológiai funkciója az, hogy oxigént és metabolitokat juttasson az RPE-be és a külső neuroszenzoros retinába, ami az egyetlen metabolikus csere útja a retinában a fovealis avascularis zónában. Ez az út felelős a neuroszenzoros retina hulladékainak eltávolításáért és újrahasznosításáért is .
az öregedés összetett multifaktoriális folyamat, amely ultrastrukturális változásokhoz vezet a retina pigment epitheliumában (RPE), Bruch membránjában és a choriocapillarisban . Az elektronmikroszkópia kimutatta, hogy az idős ember Bruch membránjának rendellenességei hasonlóak ahhoz, amit az emberi szisztémás érrendszeri öregedés és az ateroszklerózis leíró és kísérleti vizsgálataiban figyeltek meg . A choriocapillaris normál öregedési változásait kísérleti egérmodellekben, valamint az emberi szemekben leírták, beleértve az endothelsejtek ultrastrukturális károsodását és a choriocapillaris atrófiát . Érdekes, hogy a vese glomerulusa az RPE-Bruch membránkomplexum összehasonlító szerve, mivel közös biológiai funkciói a szűrésnek és az alapmembránok molekuláris hasonlóságai. A szem ezen öregedési változásai közül néhány hasonló a renalis tubularis epithelialis sejtek akut interstitialis nephritis és akut tubularis necrosis okozta elváltozásaihoz . Ramrattan és munkatársai 95 páratlan, normál emberi öregedő szem morfometriai vizsgálatában kimutatták, hogy a choriocapillaris sűrűsége az életkorral csökken . Choriocapillaris endothel sejt fenestrációs veszteséget is megfigyeltek a nagy külső kollagénréteg-lerakódások mellett, de nem izolált choriocapillaris alapmembrán-változásokkal, ami a citotoxikus sérülés jele lehet az emberi öregedő szemekben, életkorral összefüggő makula degenerációval .
2. Choriocapillaris in ga
Advanced nonexudative age-related makula degeneráció (AMD) jellemzi drusen, pigmentáris változások és a fotoreceptorok, az RPE és a choriocapillaris esetleges elvesztése egy különálló földrajzi atrophia (GA) lézióban. Bár jelentős előrelépés történt az AMD és a GA kialakulásával és progressziójával kapcsolatos kockázati tényezők megértésében, a choriocapillaris veszteség szerepe még mindig nem tisztázott. Míg az RPE veszteség a ga elváltozások jellemzője, egyes szerzők nemrégiben feltételezték, hogy a fotoreceptor elvesztése vagy a choriocapillaris veszteség megelőzheti a nyílt rpe atrófiát .
kiterjedt kísérleti és genetikai bizonyítékok arra utalnak, hogy az alternatív komplementút fontos szerepet játszik az AMD és a GA kialakulásában . Feltételezték, hogy a komplement útvonal komplexek lerakódása a choriocapillarison és környékén összefüggésben lehet az AMD korai szakaszában megfigyelt choriocapillaris veszteséggel, korrelálva a drusen bőségével és méretével . Mullins és kollégái azt vizsgálták, hogy a komplement gén polimorfizmusához társuló, magas kockázatú genotípusú donorok szemében megváltozott-e a membrán attack complex (MAC) szintje a choroidban, összehasonlítva az alacsony kockázatú genotípusú szemekkel. Ezek a szerzők azt mutatták, hogy a magas kockázatú genotípusú donorok szemében 69%-kal magasabb volt a MAC szintje, mint az alacsony kockázatú kontrolloknál, függetlenül az AMD klinikai tüneteitől. Eredményeik bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy a magas kockázatú komplementhez kapcsolódó genotípusok befolyásolhatják az AMD kockázatát a Mac fokozott lerakódásával az öregedő choriocapillaris körül .
ugyanez a csoport értékelte a Mac bőségét a normál öregedő szemekben, a korai AMD-ben és a fejlett AMD donor szemekben. Ezek a szerzők azt találták, hogy az AMD-vel rendelkezők mintái változó, de szignifikánsan magasabb MAC-szintet mutattak, mint az életkornak megfelelő kontroll szemek vagy a fiatalabb szemek. A MAC immunfluoreszcencia alkalmazásával azt találták, hogy a korai AMD szemében a kis kemény druseneket szinte mindig anti-MAC antitesttel jelölték. Ellentétben a fiatalabb szemekkel és az idősebb kontroll szemekkel, a MAC reaktív domén kiterjesztése gyakran kiterjedt a külső choroidra. Az öregedő makulában a MAC túlnyomórészt Bruch membránjának külső részén, valamint a choriocapillarist körülvevő extracelluláris doménben lokalizálódott. A GA-val kezelt szemeknél a MAC a choriocapillarisban az RPE területein kívül volt jelen, és a fotoreceptor veszteség hasonló mintázatot mutatott, mint a korai AMD-ben, bár a külső érfalakon a reaktivitás a ga-val szemben figyelemre méltóbb volt. A kiterjedt atrófiában szenvedő területeken az immunreaktivitás intenzitása a choriocapillaris/Bruch membrán interfészén alacsonyabb volt, mint másutt, bár az anti-MAC címkézés mérsékelt szintje akkor is fennmaradt, amikor az RPE, a fotoreceptor és a choriocapillaris veszteség teljes volt .
annak érdekében, hogy jobban megértsük a Mac felhalmozódását a choroidban és más öregedő szövetekben, Chirco és munkatársai tanulmányozták a MAC bőségét több emberi szövetben. Arra a következtetésre jutottak, hogy a Mac szelektív felhalmozódása a choriocapillarisban elfogadható magyarázat arra a tényre, hogy a magas kockázatú genotípusú egyének AMD-t fejlesztenek ki, nem pedig extraokuláris betegségeket. Úgy tűnik, hogy a choroid a MAC lerakódásának “forró pontja”.
Zeng és munkatársai leírják a komplement expozíció hatását a choroidalis endothel sejtekre egy olyan rendszerben, amely az AMD egyes aspektusait modellezi. Eredményeik azt mutatják, hogy amikor a choriocapillaris MAC-nek van kitéve, a choroidalis endothel sejtek hajlamosak a komplement – mediált citolízisre koncentráció-és dózisfüggő módon .
Seddon és munkatársai egy kórszövettani vizsgálat alapján feltételezték, hogy az RPE atrophia megelőzheti a choriocapillaris elvesztését a GA-ban. Megfigyelték azonban azt is, hogy a choriocapillaris veszteség az RPE atrófia hiányában néhány szemnél jelentkezett korai AMD esetén .
3. A Choriocapillaris dokumentálása GA-ban
optikai koherencia tomográfia (OCT) kulcsfontosságú képalkotási mód a chorioretinalis betegségek értékelésében és kezelésében, lehetővé téve az anatómia nem invazív optikai rekonstrukcióját a visszavert fény alapján. Annak ellenére, hogy az OCT képes in vivo struktúrákat ábrázolni a szövettani szakaszhoz közeledő felbontással, alapvetően korlátozott a fundus mikrovaszkulációjának részletes dokumentációjában .
a chorioretinalis érrendszer megjelenítéséhez intravénás festék nélkül számos OCT-alapú angiográfiai technológiát fejlesztettek ki a mikrocirkuláció háromdimenziós vaszkuláris leképezéséhez . Az OCT angiográfia (OCTA) egy új képalkotó módszer, amely mozgáskontraszt képalkotást alkalmaz nagy felbontású, sűrű volumetrikus adatkészletek angiográfiai képeket generálnak nem invazív módon. Az OCTA kiszámítja a dekorrelációs jelet, a visszaszórt OCT jel intenzitásának vagy amplitúdójának különbsége alapján, pontosan ugyanazon a helyen végzett szekvenciális OCT-vizsgálatok között, véráramlási térkép létrehozása érdekében . Az OCTA nagyobb képalkotási sebességet igényel, mint a strukturális OCT, mert ismételt B-vizsgálatokat végez a retina minden helyén. Ezenkívül kifinomult algoritmusokra is szükség van a képi leletek kezeléséhez, biztosítva, hogy a kapott okta képek szigorúan a vérsejtek mozgását ábrázolják a chorioretinalis erekben .
az OCTA dinamikatartománya korlátozott a kereskedelemben kapható eszközökben, így a leglassabban észlelhető áramlás és a leggyorsabban megkülönböztethető áramlás van. A leglassabban észlelhető áramlás alatt áramló vér dekorrelációs jeleket hoz létre, amelyek nem választhatók el a rendszer zajától, ezért a jelenleg elérhető technológiával nem észlelhetők. A leggyorsabban megkülönböztethető áramlásnál gyorsabban áramló vér hasonló dekorációs viszonyt eredményez, ezért nem különböztethetők meg egymástól .
a jelenlegi korlátozások ellenére az OCTA egyedülálló lehetőséget kínál a choriocapillaris in vivo értékelésére. GA-ban szenvedő betegeknél a söpört forrású technológiával végzett OCTA a choriocapillaris atrófiáját mutatta a fotoreceptor és az RPE elvesztése alatt, összhangban a korábbi kórszövettani vizsgálatokkal . Egyes esetekben a choriocapillaris octa-és kórszövettani elváltozásokat a károsodott áramlással és lemorzsolódással összefüggésben a GA peremén túl vagy a ga különálló területei között találták . Más esetekben azonban az OCTA choriocapillaris változásai nagymértékben igazodtak a fundus képalkotás GA elváltozásának határaihoz .
Choi és munkatársai ultrahigh-speed söpört forrású OCTA és variable interscan time analysis (VISTA) algoritmust használtak a choriocapillaris változások értékelésére GA-ban szenvedő betegeknél. Bár a VISTA képes a kimutatható áramlási sebességek tartományát lefelé tolni, ezek a szerzők még mindig kiemeltek néhány kihívást az OCTA képek értelmezésében. Alacsony dekor-relációs jel figyelhető meg az áramlás és az érrendszer teljes hiánya miatt, ami másodlagos a valódi érrendszeri atrófiától. Ugyanakkor alacsony dekor-relációs jel is megfigyelhető a lassú véráramlás, de ép érrendszer miatt, csak az áramlás károsodása miatt másodlagos. Az atrófia és az áramlási zavar együttesen a choriocapillaris változások különböző típusait képviselik. Ugyanebben a tanulmányban a VISTA-val rendelkező OCTA-t használták a choriocapillaris áramlási változásainak tanulmányozására a ga peremén túl (1. ábra); Az OCTA-t a choroidalis neovaszkularizáció (CNV) azonosítására is használták két esetben, amelyeket nem diagnosztizáltak más képalkotó módszerekkel .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris a neovaszkuláris AMD-ben
a choriocapillaris neovaszkuláris AMD-ben betöltött szerepét illetően McLeod és munkatársai három halál utáni szemet elemeztek, amelyek korreláltak a szem kórtörténetével és a rendelkezésre álló demográfiai információkkal, és összehasonlították őket a kontroll szemekkel. A CHORIOCAPILLARIS RPE lefedettségének és érterületének százalékos aránya a CNV-n kívüli 1 mm-es régiókban 95,9% volt .8%, illetve 39,6%, 15,9%. A choriocapillaris vaszkuláris terület csökkenése jóval a submacularis régión túl is nyilvánvaló volt, és egy esetben periférikusan 10 mm-re terjedt ki a CNV-től az egyenlítői choroidig. Az idős kontroll szemekkel összehasonlítva a százalékos vaszkuláris terület a CNV-n kívüli 1 mm-es régiókban jelentősen csökkent, tükrözve az összekapcsolódó kapilláris szegmensek elvesztését ezekben a régiókban. Nem volt szignifikáns különbség az érátmérőkben az idős kontrollszemek és az életképes kapillárisok között neovaszkuláris AMD szemek 1 mm-rel a CNV területén kívül . Biesemeier és munkatársai a halál utáni szemeket neovaszkuláris AMD-vel is elemezték, és megállapították, hogy a choriocapillaris súlyosan érintett. Véleményük szerint a neovaszkuláris AMD-ben a choriocapillaris elvesztését ellensúlyozza az új erek kialakulása és növekedése . 2016-ban Seddon és munkatársai azt feltételezték, hogy a csökkent vérellátásból eredő hipoxiás RPE szabályozhatja a vaszkuláris endothel növekedési faktor termelését, ami stimulálja a neovaszkuláris betegségeket . Dryja szerint ezek az eredmények arra utalnak, hogy a choriocapillaris rendellenességei hónapokkal vagy évekkel megelőzhetik Bruch membránjának átszúrását .
5. A Choriocapillarist dokumentáló OCTA neovaszkuláris AMD-ben
Moult és munkatársai a CNV léziókat és a mögöttes choriocapillarist tanulmányozták neovaszkuláris AMD-ben szenvedő betegeknél, ultranagy sebességű söpört forrású OCTA alkalmazásával. 16 aktív CNV-vel rendelkező 17 szemet tudtak megjeleníteni, ami 94% – os érzékenységnek felel meg a CNV kimutatására a standard fluoreszcein angiográfiához képest. Mind a 16 szemnél úgy tűnt, hogy a CNV súlyos choriocapillaris változású régiókból származik. Ezek a szerzők azt is megfigyelték, hogy ezen szemek közül 14-ben a CNV elváltozásokat súlyos choriocapillaris változás régiója veszi körül (2 .ábra). Ezek az eredmények megerősítik azt, amit McLeod és kollégái találtak a halál utáni szemeket elemző tanulmányukban .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
2014-ben Jia és kollégái octa segítségével elemezték az AMD szemének choroidális változásait, és megfigyelték, hogy a mély choroidális erek minden esetben könnyebben észlelhetők, mint a kontroll esetekben; feltételezték, hogy ezt az AMD-vel kapcsolatos choriocapillaris elvesztése okozhatja. Megállapították a CHORIOCAPILLARIS hiányát a CNV elváltozásait körülvevő egyes területeken is .
6. Következtetés
jelentős előrelépés történt a fejlett AMD, GA vagy CNV kialakulásával és progressziójával kapcsolatos kockázati tényezők megértésében. Ennek ellenére a szövetkárosodás pontos mechanizmusa még nem ismert, és a fotoreceptorok, az RPE és a choriocapillaris veszteséggel járó események sorrendje még mindig vita tárgyát képezi. Figyelembe kell venni a Bruch membrán, az érfalak, az extracelluláris lerakódások patológiás változásait is. Ebben az összefüggésben a CHORIOCAPILLARIS in vivo vizsgálata OCTA alkalmazásával új felismerésekhez vezethet az AMD mögöttes betegségmechanizmusaival kapcsolatban, és tisztázhatja a choriocapillaris veszteség szerepét ebben a látást veszélyeztető betegségben.
összeférhetetlenség
Eric M. Moult a változó interscan időelemzéshez kapcsolódó szellemi tulajdonnal rendelkezik. James G. A Fujimoto a Massachusetts Institute of Technology tulajdonában lévő szellemi tulajdonból származó jogdíjakkal rendelkezik, amelyeket a Carl Zeiss Meditec és az Optovue engedélyezett, és részvényopciókkal rendelkezik az Optovue-nál. Nadia K. Waheed az Optovue tanácsadója. Daniela Ferrara a Genentech Inc. alkalmazottja., Részvény / Részvényopciók, Roche.
Köszönetnyilvánítás
Nadia K. Waheed kutatási támogatást kapott a Carl Zeiss Meditec-től, a Topcon-tól és a Nidek-től.
