Clomiphene Versus Metformin ovuláció indukció policisztás petefészek szindróma: a győztes ….

egy 30 éves nulligravida nő hirsutizmussal, amenorrheával, elhízással és meddőséggel jár. Szeretne minél hamarabb teherbe esni. A fizikai vizsgálat eredményei közé tartozik a 120/82 Hgmm vérnyomás, a testtömeg-index (BMI) 41 kg/m2és a derék kerülete 99 cm (39 hüvelyk.). Acanthosis nigricans, Ferriman-Gallwey hirsutism pontszám 13, és nincs virilizáció. A hysterosalpingogramja és a partnere ondó analízise normális. A policisztás petefészek szindróma (PCOS) diagnosztizálására kerül sor.

felírna Clomiphene-t vagy metformint az anovulációs meddőség kezelésére?

a PCOS és a meddőség gyakori probléma, amely a reproduktív korú nők 6, illetve 8% – át érinti (1, 2). Az anovuláció vagy az oligo-ovuláció az esetek mintegy 25% – ában a meddőség oka (3). Viszont a PCOS az anovulációs meddőség leggyakoribb oka (4).

PCOS-ban és meddőségben szenvedő és normális BMI-vel rendelkező nők esetében az ovuláció indukciójának kezdeti megközelítése magában foglalja a Klomifen vagy a metformin választását. A klomifen és a metformin ovulációt indukáló tulajdonságai tükrözik a PCOS mögöttes patofiziológiáját, amelyben mind a reproduktív tengely rendellenességei (megnövekedett GnRH pulzus frekvencia és megnövekedett LH) (5), mind a metabolikus zavarok (inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma, túlzott zsigeri zsíraktivitás és endothelgyulladás) (6) hozzájárulnak az anovulációhoz és az infertilitáshoz. A klomifen valószínűleg javítja az ovulációt a PCOS-ban szenvedő nőknél azáltal, hogy részben blokkolja az ösztradiol negatív visszacsatolását az FSH szekrécióról, ami fokozott hipofízis gonadotropin szekréciót eredményez (7). A Metformin valószínűleg javítja az ovulációt a PCOS-ban szenvedő nőknél a glükoneogenezis csökkentésével, az inzulinérzékenység javításával és a petefészek androgén termelésének csökkentésével (8, 9).

az a felfedezés, hogy a metformin hatékonyan indukálja az ovulációt PCOS-ban szenvedő nőknél, jelentős előrelépést jelent a klinikai endokrinológiában (10). A Placebo-kontrollos vizsgálatok egyértelműen azt mutatják, hogy a metformin jobb a placebónál az ovuláció indukálásában PCOS-ban szenvedő terméketlen nőknél (11). A PCOS–ban szenvedő nőknél a metformint és a placebót összehasonlító klinikai vizsgálatok Cochrane-áttekintése arról számolt be, hogy a metformin 3,9 esélyhányados (konfidencia intervallum 2,3-6,7) mellett hatékonyabb az ovuláció elérésében, mint a placebo. A Cochrane review szerzői (11) arra a következtetésre jutottak, hogy a metformin hatékony kezelés az ANOVULÁCIÓRA a PCOS-ban szenvedő nőknél, és “az első vonalbeli szer választása indokoltnak tűnik, … “

a klomifen relatív klinikai hatékonysága a metforminnal szemben továbbra is ellentmondásos. A clomiphene vs. metformin legnagyobb fej-fej vizsgálatában Legro et al. (12) arról számolt be, hogy a klomifen-kezelés szignifikánsan nagyobb élő születési arányt eredményezett, mint a metformin (23 vs.7%) (1. táblázat). A vizsgálat pozitív jellemzői közé tartozik a nagy mintaméret, a több Központ, az élő születés, mint elsődleges eredmény, valamint a Nemzeti Egészségügyi szponzori és koordinációs intézetek. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a klomifen jobb, mint a metformin, mint a PCOS-ban szenvedő nők meddőségének első vonalbeli terápiája.

a klomifen állítólagos metformin-fölötti fölénye alól azonban kivételt képez az, hogy a klomifénnel indukált ovuláció az iker-és triplett terhesség nagyobb arányával jár, mint a metformin (12). A többes terhesség jelentős újszülöttkori és anyai morbiditást, valamint újszülöttkori mortalitást eredményez (13). Ha a meddőségi kezelés fő célja az, hogy minden terhességre egyedülálló terhességet érjen el, akkor a metformin jobb, mint a klomifén.

ellentétben a Legro et al. (12), több kis tanulmány szerint a klomifen és a metformin kezelés hasonló ovulációs és terhességi arányokkal jár (14-16). Például az ebben a számban közölt tanulmányban Palomba et al. (14) jelentse, hogy a 6 hónapos Klomifen vagy metformin kezelés 49, illetve 63% kumulatív terhességi arányt eredményezett (P = 0,2). Ebben a vizsgálatban a klomifént napi 50 mg-os standard dózisban kezdték el 5 d-ig, napi 250 mg-ig 5 d-ig, ha az ovuláció nem következett be. Ezzel szemben a Legro et al. (12), a maximális adag klomifen volt 150 mg naponta 5 d. A Palomba et al. (14) a vizsgálatban a metformint naponta kétszer 850 mg-os dózisban alkalmazták gyors felszabadulású készítményként, amely dózis kissé alacsonyabb, mint a 2000 mg-os céldózis nyújtott felszabadulású készítményként a Legro et al. (12) tanulmány. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet korábban Palomba et al. (15) a metforminnal kezelt, PCOS-ban és meddőségben szenvedő nemobese nőknél nagyobb volt az élő születési arány, mint a klomifennel kezelteknél (58 vs.19%). A klinikai vizsgálatok eltérő eredményeit nem magyarázták megfelelően. A betegek heterogenitása, beleértve a genotípus, a BMI és a keringő androgénszintek különbségeit, bizonyos különbségeket okozhat. A Palomba (14, 15) és Legro (12) et al. nagyon különbözőek voltak: 27, illetve 36 kg/m2. Nem valószínű azonban, hogy a jelentett eredmények heterogenitásának fő oka a BMI különbsége. A Legro et al. (12) a vizsgálatban, amikor az eredményeket a BMI szerint rétegezték, a klomifen az összes BMI rétegben jobb maradt a metforminnál (1.táblázat). A genotípus különbségei magyarázhatják a heterogenitás egy részét. A Legro et al. (12) A tanulmány számos etnikai és faji háttérrel rendelkező alanyokat tartalmazott, míg a Palomba et al. (14, 15) a vizsgálatokat nagyrészt homogén olasz populációban végezték. Egy másik lehetőség az, hogy jelentős volt heterogenitás a kábítószer-megfelelésben a különböző vizsgálatok alanyai között. Ezeknek a vizsgálatoknak a diszkordáns eredményei továbbra is zavaróak, de a korábban bemutatott eset esetében biztonságos-e 41 kg/m2 BMI-vel rendelkező terméketlen beteget kezelni bármilyen ovulációt kiváltó gyógyszerrel?

az elhízás járvány növeli a nők prevalenciáját a morbid elhízás, az anovuláció és a meddőség kombinációjával. A morbid elhízásban szenvedő fiatal beteg számára az azonnali ovuláció indukció klomifennel vagy metforminnal nem biztos, hogy a legbölcsebb klinikai beavatkozás. Az elhízott nők fokozott kockázatot jelentenek számos káros terhességi kimenetelre, beleértve a veleszületett rendellenességeket, a terhességi cukorbetegséget, a makrosómiát, a preeclampsiát és a császármetszés fokozott kockázatát (17). A nő általános egészségi állapotát legjobban az javíthatja, ha először elvégzik az endokrin értékelést a beteg metabolikus állapotának felmérésére. Ezen értékelés után a beteget az egészségesebb súly elérésére kell irányítani a terhesség megkísérlése előtt.

az endokrin vizsgálatnak tartalmaznia kell egy glükóz tolerancia tesztet a beteg diagnosztizálatlan cukorbetegség vagy csökkent glükóz tolerancia jelenlétének felmérésére (18). A PCOS-ban szenvedő elhízott nők 10% – ánál nem diagnosztizált cukorbetegség, 35% – ánál csökkent a glükóz tolerancia (19). Az éhomi glükóz önmagában nem elég érzékeny a PCOS-ban szenvedő nők kimutatására, akiknél fennáll a csökkent glükóz tolerancia kockázata (20). Azonban az éhomi glükóz triglicerid és a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin mérések segítenek meghatározni, hogy a betegnek metabolikus szindróma van-e. Adott esetben indokolt lehet a TSH, a prolaktin és az androgének, például a tesztoszteron és a dehidroepiandroszteron-szulfát mérése. Az ovuláció indukciója előtt a genetikai tanácsadás hasznos lehet a beteg értékeléséhez a komplex genetikai tesztelési lehetőségek mind a terhesség előtt, mind a terhesség alatt rendelkezésre állnak.

az Anovulációban és meddőségben szenvedő fiatal, kórosan elhízott betegek esetében a klomifennel vagy metforminnal történő ovuláció kiváltása előtt a 6-18 hónapos terápia lehet a legjobb módszer, amelynek középpontjában az étrend és az anyagcsere állapotának javulása áll. A kezdeti kísérleti tanulmányok azt mutatják, hogy az életmódbeli változások, beleértve az étrendet (21), a testsúlycsökkentő gyógyszereket (22) és adott esetben a bariatric műtétet (23), mind hasznosak lehetnek az egészséges testsúly elérésében és az anyagcsere egyensúlyának javításában. A testtömeg 15% – A közötti testsúlycsökkenés javította a spontán ovulációt és a terhesség arányát a PCOS-ban szenvedő nőknél (24). A fogyás javítja az ovulációt kiváltó gyógyszerek hatékonyságát is (25). A korábban leírt beteg számára a morbid elhízás jelenlétének összehangolt erőfeszítéseket kell váltania az egészséges testtömeg elérése érdekében, mielőtt bármilyen gyógyszert felírna az ovuláció kiváltására. A klomifennel vagy metforminnal végzett ovulációs indukciós kezelés helyett a beteget konzultációra kell irányítani a metabolikus státusz alapos felmérése és a testsúlycsökkentési terv kidolgozása érdekében.

rövidítések

• BMI,

  testtömeg-index;

• PCOS,

  policisztás petefészek szindróma.