ColciGel ~ ~ Colcigel: egy kiváló alternatíva az akut köszvény fellángolások

By: Gary E. Myerson | MD / Arthritis & Reumatology of Georgia, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, az Institute for diabetikus láb kutatási; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / igazgató, orvosi ügyek, Gensco Pharma

ColciGel GmbH
a közelmúltban megjelent egy új szer, a colcigel GmbH, a köszvény akut fellángolásának kezelésére. A ColciGel a Colchicinum (kolchicin homeopátiás állapotában) transzdermális gélkészítménye, amelyet helyileg alkalmaznak. A ColciGel colchicinum 4x-et tartalmaz egy szabadalmaztatott Organogelben, amelyet közvetlenül az akut fellángolások helyére alkalmaznak. Légmentes, 15 ml-es tartályként kerül forgalomba, amely szivattyúnként 0,25 ml ColciGel-t szállít. Amikor a colcigel-t az akut köszvény fellángolásának helyére alkalmazzák, az áthalad a bőrrétegen, és csökkenti a fellángolással járó gyulladást és fájdalmat. A colcigel helyileg alkalmazva, csak minimális mennyiségű kolchicin lép be a szisztémás keringésbe, elérve a szubklinikai koncentrációt <50 pg / mL. A gastrointestinalis (GI) rendszer és a szubklinikai szisztémás keringés elkerülésének kombinációja lehetővé teszi, hogy a ColciGel GmbH elkerülje az orális kolhicinnél gyakran előforduló tolerálhatósági és biztonságossági problémákat. A colcigelben szenvedő betegek a fájdalom és gyulladás 50% – os vagy annál nagyobb csökkenését jelentették néhány órán belül, és további alkalmazásokkal javították a fájdalomcsillapítást. Az orális kolchicinnel általában észlelt tipikus GI-mellékhatásokat nem figyelték meg transzdermális colcigel esetén.

problémák a jelenlegi terápiákkal
az akut köszvényes fellángolás kezelésének elsődleges célja a fájdalom és a gyulladás csökkentése. A jelenlegi American College of Rheumatology (ACR) kezelési irányelvek akut köszvény fellángolások egyértelmű abban, hogy az előbb kezelés csökkenti a fájdalmat és a gyulladást kezdeményezett (24 órán belül), annál nagyobb a válasz. Ezzel szemben minél hosszabb a kezelés késése az orvos kinevezésére való várakozás vagy a hatástalan szerrel (NSAID-ok vagy orális kolhicin) történő kezelés megkísérlése miatt, annál kevésbé valószínű, hogy a beteg pozitív eredményt fog tapasztalni, és gyakran további egészségügyi költségekhez vezet.

az ACR iránymutatások akut köszvény fellángolások közé tartozik a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), orális kolhicin, és kortikoszteroidok e cél elérése érdekében. Ezeknek a terápiás lehetőségeknek azonban jelentős aggályai vannak.

az akut köszvényes fellángolást tapasztaló betegek többsége kezdetben OTC NSAID-val öngyógyít, akár önmagában, akár más gyógyszerrel (azaz orális kolhicinnel) kombinálva, és nem biztos, hogy jelentős fájdalomcsillapítást ér el. Ezen betegek közül soknak, akiknek többsége 60 évesnél idősebb, társbetegségei lesznek, például szív-és érrendszeri betegségek, amelyek kizárhatják a nagy dózisú NSAID-ok hosszan tartó alkalmazását a szívroham és a stroke fokozott kockázata miatt, amint azt a fekete doboz figyelmeztetés erre a gyógyszerosztályra.

az orális kolhicin, bár évszázadok óta használják köszvényes fellángolások kezelésére, csak szerényen hatékony, de magas fokú toxicitással és nemkívánatos gyógyszereseményekkel jár. Egy 2009 – ben végzett klinikai vizsgálat a köszvényes fellángolások kezelésében nagy és alacsony dózisú orális kolhicinnel kimutatta, hogy az alacsony dózisú kezelés hatékonyabb volt és jobban tolerálta a betegeket. A COLYCRS 2012-es FDA jóváhagyásával az alacsony dózis lett az egyetlen jóváhagyott és jelzett dózis a köszvény akut fellángolásának kezelésére.

az alacsony dózisú orális kolchicint alátámasztó klinikai bizonyítékokat van Echteld felülvizsgálta, és kijelentette, hogy: “csak két publikált vizsgálat alapján alacsony minőségű bizonyíték van arra, hogy az alacsony dózisú (orális) kolchicin valószínűleg hatékony kezelés az akut köszvényre.”. Az alacsony dózisú orális kolhicin és a nagy dózisú orális kolhicin klinikai vizsgálatában 184 beteget kezeltek 3 csoportban (a placebo volt a 3.csoport) 1 napig. Az alacsony dózisú csoportban a fájdalomcsillapítás csak a betegek 38%-ánál volt elérhető, de jobb volt, mint a nagy dózisú csoportban (33%) és a placebo csoportban (15%). Az orális kolhicin-kezelés az esetek többségében nem volt hatékony, mivel az alacsony dózisú betegek 62%-A és a nagy dózisú betegek 67% – a nem ért el jelentős fájdalomcsillapítást.

az orális kolchicin a nemkívánatos események nagyon magas arányával járhat. A nagy dózisú betegek körülbelül 80%-ának van GI-mellékhatása.Ezek általában hasmenés, hányinger, hányás és hasi görcsök. Morris et al. az orális kolhicin terápia megvitatásakor kijelentette: “A mellékhatások a hányinger, hányás, vagy hasmenés különösen nehéz elviselni a betegek, akik a fájdalom, cselekvőképtelen, és mozdulatlan akut köszvényes ízületi gyulladás.”Mellékhatások kevesebb az alacsony dózisú,, bár az alacsony dózisú orális kolhicin is társulhat hasmenés, hasi görcsök, hányinger, hányás.7 a Borstad arról számolt be, hogy az alacsony dózisú orális kolhicinnel kezelt betegek 38%-ánál volt mellékhatás hasmenés, szemben a placebo csoport 4,5% – ával. Az orális kolhicin GI mellékhatásai súlyosak lehetnek. A hasmenés súlyos lehet, és kiszáradáshoz és kórházi kezeléshez vezethet. A köszvényes betegek kórházi ápolásának többsége orális kolhicin alkalmazásával jár.

az egyik oka annak, hogy az orális kolhicin súlyos káros hatásokkal járhat, az, hogy erős a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások (DDIs) lehetősége az orális kolhicin terápiával. A kolchicint a citokróm P450-3A4 (CYP3A4) metabolizálja, és a P-glikoprotein (Pgp) szállítja. A CYP3A4 vagy Pgp inhibitorokkal történő együttes alkalmazás a kolhicin koncentrációjának emelkedéséhez vezethet a keringésben. Mivel a kolhicin hatásos koncentrációja csak kissé alacsonyabb, mint ami toxicitást okoz, a kolhicin keringő koncentrációja a DDI-k által toxikus szintre emelhető. A DDIs-t okozó gyógyszerek Colcrys PI listáján 26 gyógyszer, valamint grapefruitlé szerepel. Orális kolhicin is okozhat rhabdomyolysis (myopathia), amely súlyosbíthatja egyidejű alkalmazása koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek, amelyek kapcsolatban vannak a myopathia (sztatinok és fibrátok). Ez az aggodalom további 8 gyógyszert ad hozzá (ezek közül sokat gyakran használnak) azon gyógyszerek listájához, amelyek orális kolhicinnel jelentős DDIs-t okozhatnak. A kolchicin toxicitás nagyon súlyos, végzetes következményekkel járhat.2 százhét halálesetet jelentettek kolhicin orális, IV vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén. A halálesetek több mint fele a DDIs-nek tulajdonítható.

a kortikoszteroidokat az első vonalbeli kezelés utolsó ágensének tekintik a szükséges magas orális dózisok és a visszapattanási rohamok valószínűsége miatt, amikor a szteroid gyorsan csökken. Ezeket a gyógyszereket leghatékonyabban intraartikuláris injekcióként adják be orvos irodájában vagy sürgősségi helyiségében, elfojtva a gyulladást, de több kezelési költséget generálva.

következtetés
a ColciGel a köszvény akut fellángolásának első vonalbeli gyógyszere és az orális kolhicin alternatívája azoknál a betegeknél, akiknél vagy gyógyszermellékhatások (ADR) jelentkeznek, vagy akik nem érik el a megfelelő tünetmentességet. Figyelembe véve, hogy az orális kolhicint szedő betegek akár 80% – a tapasztal valamilyen szintű kapcsolódó mellékhatást, például hányingert, hányást, hasmenést és hasi görcsöket, és ezeknek a betegeknek csak 38% – A ér el 50% – os vagy annál nagyobb fájdalomcsillapítást, a href=”#_edn4″> a betegeknek és a klinikusoknak jobb alternatívára van szükségük. A colcigel-t a gyulladás helyén helyileg alkalmazzák, ezáltal megkerülve a gyomor-bél traktust (és a kapcsolódó mellékhatásokat), ez a legjobb alternatíva.

összefoglalása Colcigel a Gensco Pharma által kifejlesztett kutatás
colcigel a gensco Pharma által kifejlesztett colchicinium 4x csillapítása, a kolchicin homeopátiás megnevezése, szabadalmaztatott fokozott transzdermális bázissal kombinálva. A hipotézis az volt, hogy a Colchicinium alacsony koncentrációja alkalmazható a köszvény fellángolásának helyén, megszakítva a gyulladásos kaszkádot és pozitív klinikai eredményt váltva ki az orális kolchicin készítményekkel kapcsolatos káros hatások nélkül. Ezt a hipotézist alátámasztották a kolchicin kedvező transzdermális tulajdonságait bemutató korábbi kutatások, valamint a mononátrium-urát (MSU) kristályoktól másodlagos gyulladás hatékony enyhítése állatmodellekben transzdermális beadási úton. A hipotézist a következő vizsgálatok és klinikai vizsgálatok igazolták.

a transzdermális Kolchicinium gél formulációból származó mintákat In Vitro teszteltük a gyógyszer felszabadulása és diffúziója szempontjából egy szintetikus bőrmodellen (Franz-sejtdiffúzió). Az eredmények magas hatóanyag-felszabadulási sebességet és jelentős transzmembrán diffúziót (fluxust) mutattak.

a colcigel kedvező in vitro tulajdonságainak megállapítását követően állatkísérletek kezdődtek a gyógyszer farmakokinetikai és biztonságossági profiljának modellezésére. Nyulakon végzett, egyszeri és többszöri, nagy dózisú alkalmazás alkalmazásával végzett vizsgálatok csak minimális szérumjelenlétet eredményeztek, és nem mutatták toxicitás vagy bőrirritáció jeleit. Ezen adatok humán modellre történő extrapolálása azt mutatta, hogy a várható szérumszint a klinikai szignifikancia alatt van.

humán farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egészséges önkénteseken, egyszeri és többszörös dózisú (dózisok egymásra rakása) colcigel alkalmazásával. A szérummintavétel egyik alanyban sem eredményezett kimutatható kolhicint. Ismét nem voltak toxicitás vagy gyógyszermellékhatások (ADR) jelei, beleértve a bőrirritációt. Ezek az eredmények alátámasztják azt a hiedelmet, hogy a colcigel (a P450 3A4 májenzim útvonalán keresztül) nem mutat ugyanolyan mértékű gyógyszerkölcsönhatást és az orális kolhicinnel összefüggő toxicitást. Továbbá ezek az eredmények és az új beadási mód bizalmat ad a minimális gastrointestinalis (GI) nemkívánatos események állításában, amint az az orális készítményben gyakori. A koncepció tesztjének igazolása az akut GF-ben szenvedő betegek kis csoportjában13 a köszvény kezelésében jártas orvosok végezték. Az eredmények lenyűgözőek voltak, mivel minden beteg 50% – kal vagy annál nagyobb mértékben csökkentette a fájdalmat az első alkalmazást követő 48 órán belül, és javította a fájdalomcsillapítást további alkalmazásokkal. Ezen betegek közül sokan a fájdalom és a gyulladás jelentős csökkenéséről számoltak be az első alkalmazást követő néhány órán belül. Egyik sem jelentett semmilyen mellékhatást, beleértve a bőrirritációt vagy a gyomor-bélrendszeri szorongást. Ezek az előzetes adatok erősen alátámasztják a ColciGel hatékonyságát a akut köszvényes fellángolások kezelése.

a Gensco következő lépése egy postmarketing surveillance vizsgálat, amely a betegek és alcsoportok nagyobb számát vizsgálja a hatásossági eltérések és a jelentett gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében. Ez a posztmarketing nyílt címkés tanulmány jelenleg indulásra készül.

kérjük, töltse le a PDF-et a colcigel-kutatás teljes összegzéséhez.

Khanna,D., Khanna, P., et al. 2012 American College of Rheumatology Irányelvek a köszvény kezelésére. 2. rész: akut köszvényes ízületi gyulladás terápiája és gyulladáscsökkentő profilaxisa. Arthritis ellátás & kutatás, 64. kötet; 10. szám: pp1447-61.
FDA fogyasztói frissítés, Július 9, 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A., et al., Az orális kolchicin magas vagy alacsony adagolása a korai akut köszvény fellángolására: Az első multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, dózis-összehasonlító kolhicin vizsgálat huszonnégy órás eredménye. Arthritis Rheum, 2010. 62(4): 1060-8. o.
Colcrys betegtájékoztató, Takeda Pharmaceuticals USA
van Echteld, I., et al., Kolchicin akut köszvény esetén (áttekintés). Cochrane együttműködés, 2014 (8): o. 1-41.
Morris, I., G. Varughese és P. Mattingly, kolchicin köszvényben. Brit Orvosi Folyóirat, 2003. 327: o. 1275-1276.
Borstad, G., et al., Kolchicin akut fellángolások megelőzésére, amikor az allopurinolt krónikus köszvényes ízületi gyulladás esetén kezdik meg. Reumatológiai folyóirat, 2004. 31: o. 2429-2432.
8 Todd, B., et al., A kolhicin-kezelés és a súlyos nemkívánatos események közötti összefüggés értékelése. Gyógyszerterápia, 2012. 32 (11): o. 974-980.
Terkeltaub, R. A., et al., Új, bizonyítékokon alapuló kolchicin dóziscsökkentő algoritmus a kolchicin toxicitás előrejelzésére és megelőzésére citokróm P450 3A4/P-glikoprotein inhibitorok jelenlétében. Arthritis Rheum, 2011. 63(8): o. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Szisztémás szteroid terápia akut köszvény esetén: klinikai vizsgálat és az irodalom áttekintése. Semin Arthritis Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri S, Atla VR: kolhicin kenőcs összetétele akut köszvény kezelésére. Szingapúr Med J 2012 Nov; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: rugalmas liposzómás készítmény a kolhicin tartós szállításához: in Vitro jellemzés és in Vivo a köszvényellenes aktivitás értékelése. AAPS J 11. kötet, 1. szám, 2009. március