Collectin

COLLECTINS

a collectinek a kollagén, kalciumfüggő (C-típusú) lektinek szupercsaládjának tagjai. A családba tartoztak a mannózkötő lektin (más néven mannózkötő fehérje), valamint a felületaktív anyagokhoz kapcsolódó A és D fehérjék (SP-A és SP-D). A veleszületett immunrendszer részeként a kollektinek kulcsszerepet játszanak az első védelmi vonalként a behatoló mikroorganizmusok ellen. Ebben a fejezetben röviden tárgyaljuk az SP-A és SP-D szerepét a veleszületett tüdővédelemben. Ezeknek a pulmonalis kollektineknek a részletesebb megvitatása a szöveg 2. fejezetében található.

a Tüdőkollektineket az alveoláris II-es típusú sejtek és a bronchioláris hámsejtek alcsoportjai szintetizálják. Mind az SP-A, mind az SP-D alveoláris II típusú sejtek szekretálódnak a légtérbe. Azonban a nem csillós bronchioláris sejtek SP-A és SP-D tartalmú szekréciós granulátumokat tartalmaznak, ami arra utal, hogy ezek a sejtek kollektineket is kiválasztanak a légutakba. A kollektinek alapvető funkcionális egysége a fehérjék trimerje. A monomer alegységben négy funkcionális domén van: az N-terminális ciszteinben gazdag domén, egy kollagén domén, egy tekercselt tekercs nyak domén és egy C-terminális C-típusú lektin domén (más néven szénhidrát-felismerő domén). A kollektinek specifikus komplex szénhidrátokhoz való szelektív kötődését a szénhidrátfelismerő domén közvetíti, és kalciumot igényel. Az emberi SP-A heterotrimerként vagy homotrimerként van összeállítva két genetikailag különböző lánctípus, míg az SP-D homotrimerként van összeállítva. A trimerek multimerizációja befolyásolja az SP-A és SP-D kötési affinitását és ligandumszelektivitását. Az SP-a előnyösen a trimer egységek hexamer-jeit képezi (6 ~ 3 = 18 lánc), míg az SP-D tetramereket alkot (4 ~ 3 = 12 lánc).15 a trimer alegységek N-terminális asszociációja és térhálósítása lehetővé teszi a térben elválasztott ligandumok közötti áthidalást a C-terminális lektin doméneken keresztül, növelve a kötési affinitást és specifitást.

az SP-A és az SP-D számos poliszacharidhoz, foszfolipidhez és glikolipid ligandumhoz kötődik. Az SP-A kötődik az N-acetilmannozamint vagy mannózt tartalmazó poliszacharidokhoz, előnyösen a glükózhoz, valamint a felületaktív lipid dipalmatoil-foszfatidilkolinhoz. Az SP-D preferenciális kötődést mutat az inozitot, maltózt és glükózt tartalmazó poliszacharidokhoz, elsősorban a mannózhoz, valamint a felületaktív lipid foszfatidilinozithoz.15 a háromdimenziós trimer és oligomer struktúrák SP-A és SP-D további specificitási sorrendet adnak a részecske antigének és a behatoló kórokozók számára. A kollektin oligomer számos szénhidrát-felismerő doménje egyszerre kötődhet különböző ligandumokhoz egyetlen poliszacharid láncon, növelve a komplex kötési aviditását nagyobb szintre, mint amit egyetlen ligandumhoz való kötődéssel el lehet érni. Az SP – A és az SP-D számos gram-negatív és gram-pozitív organizmussal, gombával (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans és Candida albicans), Pneumocystis carinii-val, számos légzőszervi vírussal, beleértve a légzőszervi syncytial vírust, az influenza a vírust és a cytomegalovírust és a Mycobacterium tuberculosist. Az SP – A és az SP-D kölcsönhatásba lép a betolakodó kórokozókon jelen lévő glikokonjugátummal és/vagy lipidrészekkel, valamint a gazdasejteken található receptorokkal, és ezen kölcsönhatások révén számos gazdaszervezet védelmi funkciót biztosít. Először agglutinálhatják a mikroorganizmusokat azáltal, hogy hidakat képeznek a sejtfelszínen lévő különböző szénhidrát ligandumok között. A mannózkötő lektin a komplement kaszkád aktiválódásához vezethet, míg az SP-A megkötheti a C1q-t, megakadályozva az aktív KOMPLEMENT komplex képződését. A tüdőkollektinek opszonizációhoz vezethetnek a komplement aktiválása és a C3 (mannózkötő lektin) vagy közvetlenül opszonizált mikroorganizmusok (SP-A és SP-D) lerakódása révén. Az SP-A által közvetített opsonizáció a fagocitózis stimulálásához és a kórokozók elpusztításához vezethet. Egyes organizmusok azonban növelhetik a fertőzés hatékonyságát azáltal, hogy az SP-A-t trójai falóként használják a sejtekbe való belépéshez. Az SP – A és az SP-D megváltoztathatja a vírus fertőzőképességét, feltehetően azáltal, hogy blokkolja a vírus kötődését a felszíni receptorokhoz, vagy fokozza a sejtek felvételét és elpusztítását. Végül az SP – A és az SP-D megváltoztathatja a bakteriális és gombás sejtmembránok permeabilitását, ami fokozott sejtölést eredményez.16

számos sejtfelszíni receptort írtak le az SP-A és az SP-D esetében, de csak néhányat jellemeztek annak megértéséig, hogy a kollektin-receptor kölcsönhatások hogyan vezetnek sejtes válaszokhoz. Az SPR-210 (felületaktív fehérje receptor, 210 kd) a legjobban jellemzett SP-a receptor. Típusú sejteken és alveoláris makrofágokon található meg. A C1Q receptorok kötik a mannózkötő lektint és az SP-A-t, bár jelenlétük és funkciójuk a tüdőben nem tisztázott. Megállapították, hogy az SP-A kölcsönhatásba lép a CD14-gyel és a TLR4-gyel, ami arra utal, hogy az SP-A szerepet játszik az LPS által közvetített sejtválaszokban. Ezenkívül az SP–A–TLR4 kölcsönhatások fontosak lehetnek a légzőszervi syncytial vírus-F fehérje felvételében a tüdőben. A Gp340 egy SP-D kötő fehérje, amely a scavenger receptorok családjába tartozik (lásd később), amely szintén kötheti az SP-A-t.az SP-D-ről azt is kimutatták, hogy kölcsönhatásba lép a CD14-gyel, és az LPS által kiváltott citokin felszabadulás modulációjában működik. A jelátvitel módja ezeken a receptorokon keresztül, valamint az SP-A és SP-D szerepe ebben a jelátvitelben jelenleg vizsgálat alatt áll.16

a mikroorganizmusokhoz vagy termékeikhez való kötődésük mellett a kollektineknek számos más tevékenységük is van. Gyulladáscsökkentők, az LPS-re és más mikrobiális termékekre adott válaszok szabályozásában, az apoptotikus sejtek felvételében, valamint az oxidáns metabolizmus és a metalloproteináz expressziójának modulációjában működnek. A kollektinek immunmodulánsak, csökkentik a T-sejtek proliferatív válaszait és megváltoztatják a jelátvitelt a TLR-eken keresztül. A kollektinek proinflammatorikusak, fokozzák a fagociták migrációját vagy légtér-visszatartását. Végül az SP – A és az SP-D szerepet játszik a felületaktív homeosztázisban, segítve a felületaktív lipid sejtfelvételének és metabolizmusának szabályozását, és megváltoztatva a felületaktív lipid térbeli szerveződését. Ezért az SP – A és az SP-D kulcsszerepet játszik mind a veleszületett, mind az adaptív immunválaszban a tüdőben.15