Combivent
Farmakoterápiás csoport: adrenerg szerek antikolinerg szerekkel kombinálva obstruktív légúti betegségek kezelésére. ATC-kód: R03AL02.
farmakológia: farmakodinamika: hatásmechanizmus: az Ipratropium-bromid antikolinerg (paraszimpatolitikus) tulajdonságokkal rendelkező kvaterner ammóniumvegyület. Nem klinikai vizsgálatokban úgy tűnik, hogy gátolja a vagálisan közvetített reflexeket azáltal, hogy antagonizálja az acetilkolin, a vagus idegből felszabaduló transzmitter ágens hatását. Az antikolinerg szerek megakadályozzák a Ca++ intracelluláris koncentrációjának növekedését, amelyet az acetilkolin kölcsönhatása okoz a muszkarin receptorral a hörgők simaizomán. A Ca++ felszabadulást a második messenger rendszer közvetíti, amely IP3-ból (inozitol-trifoszfát) és DAG-ból (diacil-glicerin) áll.
az ipratropium-bromid belégzését követő bronchodilatáció elsősorban lokális és helyspecifikus a tüdőre, és nem szisztémás jellegű.
a szalbutamol-szulfát egy béta2-adrenerg szer, amely a légutak simaizomzatára hat, ami relaxációt eredményez. A szalbutamol ellazítja az összes simaizomot a légcsőtől a terminális hörgőkig, és véd minden hörgőszűkítő kihívással szemben.
A COMBIVENT biztosítja az ipratropium-bromid és a szalbutamol-szulfát egyidejű felszabadulását, lehetővé téve mind a muszkarin, mind a béta2‐adrenerg receptorokra gyakorolt additív hatást a tüdőben, ami jobb bronchodilatációt eredményez, mint az egyes hatóanyagok.
gyermekpopuláció: a COMBIVENT-et gyermekpopulációban nem vizsgálták.
Klinikai Vizsgálatok: A reverzibilis bronchospasmusban szenvedő betegeken végzett kontrollos vizsgálatok azt mutatták, hogy a COMBIVENT nagyobb hörgőtágító hatással rendelkezik, mint bármelyik összetevője, és a nemkívánatos események nem potencírozódtak.
farmakokinetika: farmakokinetikai szempontból a COMBIVENT túlnyomásos inhalációs, szuszpenziós pulmonalis klinikai vizsgálatokban megfigyelt hatásosság az inhalációt követő helyi hatásnak köszönhető.
belégzést követően az adag 10-39% – a általában a tüdőben rakódik le, a készítménytől, az inhalációs technikától és az eszköztől függően, míg a beadott adag fennmaradó része a szájrészben, a szájban és a légutak felső részében (oropharynx) helyezkedik el. A tüdőben lerakódott adag gyorsan (perceken belül) eléri a keringést. Az oropharynxben lerakódott hatóanyag mennyiségét lassan lenyelik, és átjutnak a gyomor-bél traktuson. Ezért a szisztémás expozíció mind az orális, mind a tüdő biohasznosulásának függvénye.
az ipratropium-bromid és a szalbutamol-szulfát együttes alkalmazása egyik összetevő szisztémás felszívódását sem fokozza, ezért a COMBIVENT additív hatása a belégzést követően a tüdőre gyakorolt együttes helyi hatásnak tudható be.
Ipratropium: felszívódás: az ipratropium (anyavegyület) kumulatív renális kiválasztása (0-24 óra) az intravénásan beadott dózis 46% – a, az orális dózis 1% – A és az inhalációs dózis körülbelül 3-4% – a. Ezen adatok alapján az ipratropium-bromid orális és inhalációs dózisainak teljes szisztémás biohasznosulása 2% – ra, illetve 7-9% – ra becsülhető. Ezt figyelembe véve az ipratropium-bromid lenyelt adagjai nem járulnak hozzá releváns módon a szisztémás expozícióhoz.
Eloszlás: az ipratropium eloszlását leíró kinetikai paramétereket az intravénás alkalmazás utáni plazmakoncentrációkból számították ki. A plazmakoncentráció gyors kétfázisú csökkenését figyelték meg.
a látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban (vdss) körülbelül 176 L(2, 4 L/kg). A gyógyszer minimálisan (kevesebb, mint 20%) kötődik a plazmafehérjékhez. A nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a kvaterner amin ipratropium nem jut át a placentán vagy a vér‐agy gáton.
biotranszformáció: a terminális eliminációs fázis felezési ideje körülbelül 1, 6 óra. Az Ipratropium teljes clearance-e 2,3 L/perc, a renális clearance pedig 0,9 L / perc. Intravénás alkalmazás után a dózis körülbelül 60% – a metabolizálódik, a fő rész valószínűleg a májban oxidáció útján.
elimináció: Egy exkréciós egyensúlyi vizsgálatban a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás (beleértve az anyavegyületet és az összes metabolitot) kumulatív renális exkréciója (6 nap) intravénás alkalmazás után 72,1%, orális alkalmazás után 9,3% és inhaláció után 3,2% volt. A széklettel kiválasztódó teljes radioaktivitás intravénás alkalmazást követően 6,3%, szájon át történő alkalmazást követően 88,5%, belégzést követően pedig 69,4% volt. A gyógyszerrel kapcsolatos radioaktivitás intravénás beadás utáni kiválasztását illetően a fő kiválasztás a vesén keresztül történik. A gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás (anyavegyület és metabolitok) eliminációjának felezési ideje 3,6 óra. A vizelet fő metabolitjai rosszul kötődnek a muszkarin receptorhoz, ezért hatástalannak kell tekinteni őket.
szalbutamol: felszívódás és Eloszlás: a szalbutamol szájon át történő alkalmazást követően gyorsan és teljesen felszívódik, akár belélegezve, akár gyomor útján, és orális bioavalabilitása körülbelül 50%. A szalbutamol átlagos plazma csúcskoncentrációja 492 pg / mL a COMBIVENT belélegzése után három órán belül alakul ki. A kinetikai paramétereket az intravénás alkalmazás utáni plazmakoncentrációkból számították ki. A látszólagos megoszlási térfogat (vz) körülbelül 156 L (2, 5 L/kg). A gyógyszernek csak 8% – a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem klinikai vizsgálatokban a szalbutamol plazmaszintjének körülbelül 5% – A található az agyban. Ez a mennyiség azonban valószínűleg az anyag eloszlását jelenti az agy extracelluláris vízében.
biotranszformáció és elimináció: Ezt az egyszeri inhalációs alkalmazást követően a szájfeltét becsült adagjának körülbelül 27%‐a változatlan formában ürül a 24 órás vizelettel. Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 4 óra, az átlagos teljes clearance 480 mL/perc és az átlagos renális clearance 291 mL/perc.
a szalbutamol konjugatív módon szalbutamol 4′-O-szulfáttá metabolizálódik. A szalbutamol (levosalbutamol) R (-)-enantiomerje előnyösen metabolizálódik, ezért gyorsabban távozik a szervezetből, mint az S(+)- enantiomer. Intravénás alkalmazást követően a vizelettel történő kiválasztás körülbelül 24 óra elteltével fejeződött be. A dózis nagy része (64,2%) anyavegyület, 12,0% pedig szulfát konjugátum formájában választódott ki. Per os alkalmazás után a vizeletben a változatlan hatóanyag, a szulfát konjugátum pedig a dózis 31,8% – a, illetve 48,2% – a választódott ki.
