Consummatory Behavior

I Bevezetés

az emlősök viselkedésén belül az orofacialis mozgások alapvető motoros mintákat alkotnak, amelyek alapvető szerepet játszanak a teljes viselkedésben, az öngondoskodásban, a védekező és támadó viselkedésben, a vokalizációban és magasabb emlősökben a verbális és a nem verbális kommunikációban. Klinikailag az orofacialis mozgás diszfunkciója számos fogászati, craniomaxillofacialis és neurológiai rendellenességben nyilvánvaló, beleértve a dysphagiát , a Parkinson-kórt, a Huntington-kórt és a skizofréniát .

jelentős bizonyíték van arra, hogy a bazális ganglionok és a kapcsolódó dopaminerg (Daerg) mechanizmusok fontos szerepet játszanak az orofacialis mozgások szabályozásában (Adachi et al., 2002; Delfs és Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). A dopamin (DA) hatását két receptor altípusnak tulajdonítják, nevezetesen a D1 és a D2 receptorok aktiválásának (Kebabian and Calne, 1979). Az 1990-es évek elején a DNS-klónozási technikák korábban nem jellemzett DA receptorokhoz vezettek, mint pl D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) és D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) receptorok. Azonban a szerkezet és az intracelluláris jelátviteli rendszerek hasonlóságai, valamint a rendelkezésre álló szelektív ligandumok korlátai miatt ezen receptor altípusok farmakológiai megkülönböztetésére a DA receptorokat továbbra is D1-szerű (D1 és D5) és D2-szerű (D2, D3 és D4) receptor alcsaládokba sorolják. Úgy gondolják, hogy a D1 és a D5 receptorok szoros kapcsolatban állnak a farmakológiai kötési profilok szempontjából (Gingrich és Caron, 1993), és ezeknek a receptoroknak az aktiválása stimulálja a GS fehérjét, amely stimulálja az adenilil-ciklázt (Stoof and Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). A D1 receptorok legnagyobb sűrűsége a substantia nigra pars compacta és a ventrális tegmentális terület vetületi területein található, nevezetesen a caudate-putamen (striatum), a nucleus accumbens és a szaglógumó területén; jelentős mennyiségek vannak jelen a neocortexben, a globus pallidusban és az amygdalában (Boyson, McGonigle, and Molinoff, 1986; Richfield, Penney, and Young, 1989; Mansour et al., 1990). A D5 receptorok kevésbé bőségesen vannak jelen az agyban; azonban viszonylag nagy sűrűség található a hippocampusban, a hipotalamuszban és a thalamus parafascicularis magjában (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). A D2, D3 és D4 receptorok több sokféleséggel rendelkeznek a kötési tulajdonságokban (Gingrich és Caron, 1993), és ezeknek a receptoroknak az aktiválása gátolja a Gi fehérjét, amely gátolja az adenilil-ciklázt (Stoof és Kebabian, 1981). A D2 receptor rövid és hosszú izoformái, amelyeket ugyanazon gén alternatív splicingje hoz létre, léteznek (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). A D2 receptorok legnagyobb sűrűsége a caudate putamenben, a nucleus accumbensben, a szaglógumóban és a substantia nigra pars compacta-ban található, míg a közbenső sűrűségek az amygdala központi magjában, az oldalsó septumban, az entorhinalis kéregben, a superior colliculusban és a hippocampusban találhatók (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). A D3 receptorok túlnyomórészt a szaglógumóban és a nucleus accumbens héjában találhatók (Sokoloff et al., 1990). A D4 receptorok sűrűsége nagyon alacsony; azonban mérsékelt szintek találhatók a frontális kéregben, az amygdalában és kisebb mértékben a striatumban (Defagot and Antonelli, 1997).

az egyes DA receptor altípusok viszonylagos részvételének tisztázása a folyamatokban és a DA-közvetített viselkedés azonosítása a viselkedési farmakológia-molekuláris biológia interfészen való inkompatibilitás akadályozta (Waddington et al., 2001, 2005). Pontosabban, hogy a génklónozás milyen mértékben tárta fel a DA receptor tipológiájának nagyobb sokféleségét az eredeti D1/D2 osztályozáson túl, nem párosult hasonló előrehaladással ezen receptorok szelektív agonistáinak és antagonistáinak kifejlesztésében (O ‘ Sullivan et al., 2010).

jól ismert, hogy a DA receptor altípusok, különösen a D1-szerű családba tartozók és a D2-szerű társaikkal való kölcsönhatások kritikus szerepet játszanak az orofaciális mozgások szabályozásában (Delfs and Kelley, 1990; O ‘ Sullivan et al. 2010; Rosengarten és Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Fontos példa, mind a D1-szerű, mind a D2-szerű receptorok kétoldalú együttes stimulálása, különösen a striatum ventrolaterális részében, könnyen ismétlődő állkapocs-mozgásokat vált ki patkányokban (Adachi et al., 2002; Delfs és Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

az orofacialis mozgás diszfunkciója nyilvánvaló a klinikán, különösen skizofrénia, Parkinson-kór és Huntington-kór esetén. A skizofrénia antipszichotikumokkal történő kezelése, amelynek tulajdonsága a D2-szerű receptor antagonizmus, gyakran súlyos mellékhatásokat eredményez. A legkiemelkedőbbek az úgynevezett extrapiramidális mellékhatások és a tardív orofacialis diszkinézia, az egyik legsúlyosabb extrapiramidális mellékhatás; más extrapiramidális tünetekkel ellentétben a tardív diszkinézia csak a legjellemzőbb antipszichotikus gyógyszerekkel történő hosszan tartó kezelés után jelentkezik. Bár úgy gondolták, hogy a krónikus antipszichotikus kezelés a tardív orofaciális diszkinézia kiváltásának fő oka, a legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy bonyolultabb lehet (Whitty et al., 2009) ezenkívül úgy tűnik, hogy a prototípusos atipikus antipszichotikum, a klozapin jobb klinikai profillal rendelkezik. Enyhíti egyes betegeknél azokat a tüneteket, amelyek nem reagálnak más antipszichotikumokra, és alig okoz extrapiramidális mellékhatásokat. Ezért az antipszichotikumok által kiváltott tardív orofacialis dyskinesia vizsgálatakor figyelembe kell venni az egyén sérülékenységét, valamint a tipikus és atípusos antipszichotikumok közötti különbségeket. Ezenkívül a tardív diszkinézia és a Parkinson-szerű tünetek gyakran együtt élhetnek ugyanabban a betegben. Ez a jelenség azzal a hipotézissel magyarázható, hogy az orofacialis diszkinézia a mezolimbikus Daerg rendszerek zavara, nem pedig a nigrostriatális rendszeré (Cools, 1983).

a Parkinson-kór L-DOPA-val történő kezelése, amely DA-vá alakul, majd stimulálja mind a D1-szerű, mind a D2-szerű receptorokat, gyakran orofacialis diszkinéziát is eredményez. Jól ismert, hogy az L-DOPA által kiváltott orofacialis dyskinesia és a tipikus Parkinson-tünetek együtt fordulhatnak elő ugyanabban a Parkinson-kórban szenvedő betegben (Jankovic and Casabona, 1987). Közvetett bizonyítékok vannak arra, hogy az L-DOPA által kiváltott orofacialis diszkinézia emberben a hiperfunkció következménye lehet mezolimbikus-pallidális áramkör, amelyben a mezolimbikus régió központi szerepet játszik, ellentétben a tipikus Parkinson-tünetekkel, amelyek a nigrostriato-nigral áramkör hipofunkciójában rejlenek. Így az orofacialis diszkinéziák akkor fordulnak elő, amikor a mezolimbikus régió hierarchikusan alacsonyabb rendű kimeneti állomásai diszfunkcionálissá válnak a mezolimbikus régió által küldött torz információk megérkezése következtében. Ez a hipotézis illeszkedik az 1970-es évek elején feltételezett elképzeléshez, amely megváltoztatja a striatális efferensek GABAerg aktivitását, nem pedig a striatumon belüli Daerg aktivitás változásait, amelyek az orofaciális diszkinézia megjelenésének alapját képeznék az emberekben (Pakkenberg et al., 1973).

orofacialis dyskinesiával végzett állatkísérletekben a fent említett neurológiai rendellenességeket, pl. a schizophreniát (tardív orofacialis dyskinesia) és a Parkinson-kórt (L-DOPA által indukált dyskinesia) tekintették kiindulópontnak a mögöttes mechanizmusok tisztázásához. Az ilyen patkányokon végzett vizsgálatok bonyolultságot jelentenek az orofaciális viselkedés értékelésében (Waddington, 1990). Az alkalmazott módszerek sokfélesége miatt nehéz az orofaciális mozgásokat mennyiségileg vagy akár minőségileg is felmérni. Vannak olyan kísérleti tervek, amelyek objektívebb és részletesebb méréseket nyújtanak, például azok, amelyekben a patkány maxilla és állkapocs pontjai közötti távolság változása fluoreszcens festék, fénykibocsátó dióda vagy mágnes alkalmazásával számszerűsíthető (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Ezek a minták részletes információt nyújtanak az állkapocs mozgásának amplitúdójáról és gyakoriságáról. Ezen módszerek alkalmazásával a neurotranszmitter rendszerek és a bazális ganglionokon belüli funkcionális idegi kapcsolatok érintettségét tanulmányozták patkány ritmikus állkapocsmozgásaiban. Ami a neurotranszmitter rendszereket illeti, Daerg (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), kolinerg (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertr ons et al., 1992), amino-vajsav (GABA) ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) és glutamaterg (Fujita et al., 2010b) kimutatták, hogy a rendszerek részt vesznek a patkány ritmikus állkapocsmozgásainak megjelenítésében. Az érintett idegi kapcsolatokat is vizsgálták, és a kutatás a striatum dorzális és ventrális része (1) közötti differenciális szerepre összpontosított (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2) a nucleus accumbens héja és magja (Cools et al., 1995) és (3) a striatum és a nucleus accumbens kimeneti útvonalai (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

ez a fejezet áttekintést nyújt számos orofacialis mozgási rendellenesség megállapításairól, és új felismeréseket értelmez a viselkedési farmakológia technikáinak korlátaival és a DA receptorok viselkedésének szabályozásával kapcsolatos előzetes ismeretekkel összefüggésben. Különösen ez a fejezet olyan farmakológiai megközelítésekre összpontosít, amelyek szerepet játszottak A DA -, GABA-és glutamátfüggő mechanizmusok meghatározásában az orofaciális viselkedés szabályozásában; ezt kiegészítik a következő fejezetek, amelyek a mutáns egérmodellekre összpontosítanak (Waddington et al., 2011, Ez a kötet; Tomiyama et al., 2011, Ez a kötet). A cél itt annak áttekintése, hogy a patkányokon végzett vizsgálatok hogyan segítettek tisztázni az ilyen neuronális rendszerek relatív részvételét a spontán és a gyógyszer által kiváltott feltétel nélküli orofaciális viselkedésben.