Gyakorlati útmutató a Coccidioidomycosis kezelésére

összefoglaló

a coccidioidomycosissal diagnosztizált betegek kezelése magában foglalja a fertőzés mértékének meghatározását és a betegség súlyosságára hajlamosító gazdaszervezeti tényezők értékelését. A viszonylag lokalizált akut tüdőfertőzésben szenvedő betegek, akiknek nincsenek komplikációs kockázati tényezői, gyakran csak időszakos újraértékelést igényelnek az önkorlátozott folyamat felbontásának bizonyítására. Másrészt azok a betegek, akiknél a fertőzés kiterjedt terjedése vagy az immunszuppresszió vagy más már létező tényezők miatt nagy a szövődmények kockázata, különféle kezelési stratégiákat igényelnek, amelyek magukban foglalhatják a gombaellenes terápiát, a műtéti eltávolítást vagy mindkettőt. Az amfotericin B-t gyakran választják a Coccidioides immitis vagy a gyorsan progresszív kokcidioid fertőzések miatt légzési elégtelenségben szenvedő betegek kezelésére. A kokcidioidomikózis egyéb krónikusabb megnyilvánulásainál gyakori a flukonazol, az itrakonazol vagy a ketokonazol kezelés. A kezelés időtartama gyakran hónapoktól évekig terjed, és néhány beteg esetében krónikus szuppresszív terápiára van szükség a relapszusok megelőzése érdekében.

Bevezetés

a Coccidioidomycosis a Coccidioides immitis spóráinak (arthroconidia) belélegzéséből származik. A legtöbb fertőzés az Egyesült Államokban az endemicitás főbb régióiban fordul elő Dél-Arizonában, Közép-Kaliforniában, új-Mexikó déli részén és Nyugat-Texasban. Azok az utazók, akik meglátogatják ezeket az endemikus és immunszuppresszált betegeket, akiknél a látens fertőzések újra aktiválódnak, orvosi kezelést igényelhetnek az ország más részein .

a becslések szerint évi 100 000 fertőzés fele-kétharmada szubklinikai, és a legtöbb ilyen fertőzésben szenvedő beteg védett a második primer fertőzéstől. A kokcidioidomikózis diagnosztizált eseteiben a leggyakoribb klinikai megjelenés akut vagy szubakut pneumonikus betegség. A fertőzések körülbelül 5-10%-a maradék pulmonalis következményeket eredményez, általában csomókat vagy perifériás vékonyfalú üregeket. Az összes fertőzés még kisebb hányada, talán 0,5-1,0%, krónikus tüdő-vagy extrapulmonalis fertőzéssel kapcsolatos betegségeket eredményez. Bár gyakorlatilag a test bármely helye érintett lehet, az extrapulmonalis Terjesztés leggyakrabban a bőrt, a csontrendszert és az agyhártyákat érinti .

célkitűzés. Ennek a gyakorlati útmutatónak az a célja, hogy ajánlásokat adjon arról, hogy mely coccidioidomycosisban szenvedő betegek valószínűleg részesülnek a kezelésben, és mely terápiák a legalkalmasabbak a fertőzés különböző formáira.

kezelési lehetőségek. A kokcidioidomikózis a betegségek spektrumát öleli fel, kezdve az elsődleges szövődménymentes légúti fertőzéstől, amely spontán módon oldódik meg a progresszív tüdő-vagy disszeminált fertőzésig. Emiatt a kezelési stratégiák betegenként nagyon eltérőek. Bár a betegség a legtöbb olyan betegnél megszűnik, akiknél korai fertőzés jelentkezik specifikus gombaellenes terápia nélkül, a kezelésnek rutinszerűen tartalmaznia kell a betegek ismételt találkozásait 1-2 évig, akár a felbontás dokumentálása, akár a lehető legkorábban azonosítani a tüdő vagy extrapulmonalis szövődmények bizonyítékait. Azok a betegek, akiknél progresszív tüdőbetegség vagy disszeminált betegség alakul ki, gombaellenes terápiát indokolnak, amely általában meghosszabbodik—potenciálisan egész életen át—, különösen nyilvánvaló immunhiányos állapotú betegek esetében. Ezeknek a klinikai formáknak a pontos kezelési irányelvei a betegség típusától függően változnak, és bizonyos mértékig egyénre szabottnak kell lenniük. Például a műtéti eltávolítás szerepe, amely egyes esetekben a terápia kritikus eleme, nem foglalkozik ezzel a gyakorlati útmutatóval. Azonban minden progresszív vagy disszeminált betegségben szenvedő betegnek időszakos fizikai vizsgálatok, laboratóriumi vizsgálatok és radiológiai vizsgálatok kombinációjára lesz szüksége a vezetői döntések irányításához.

a kokcidioidomikózis kezelésére szolgáló specifikus gombaellenes szerek (és szokásos adagjaik) közé tartozik az amfotericin B (0,5–0,7 mg/kg/nap iv.), ketokonazol (400 mg/nap po), flukonazol (400-800 mg/nap PO vagy iv.) és itrakonazol (200 mg naponta po). Itrakonazol alkalmazása esetén az itrakonazol szérumkoncentrációjának mérése 2 hét után meghatározhatja, hogy a felszívódás kielégítő-e. Általában minél gyorsabban progresszív a kokcidioid fertőzés, annál valószínűbb az amfotericin B – t a legtöbb hatóság választja ki a kezdeti terápiához. Ezzel szemben a szubakut vagy krónikus prezentációkat nagyobb valószínűséggel kezelik kezdetben azollal.

eredmények. A kezelés kívánt eredménye a fertőzés jeleinek és tüneteinek megszűnése, a C. immitis elleni antitestek szérumkoncentrációjának csökkenése és az érintett szervek működésének helyreállítása. Kívánatos lenne a betegség visszaesésének megakadályozása a terápia abbahagyása után is, bár a jelenlegi terápia gyakran nem képes elérni ezt a célt.

bizonyíték. A gombaellenes kezelés elérhetősége előtt a kezdeti tüdőfertőzések természetes története azt mutatta, hogy ezek a fertőzések a betegek legalább 95% – ánál megszűntek. A gombaellenes szerek randomizált, prospektív klinikai vizsgálata még nem fejeződött be annak megállapítására, hogy a gyógyszeres kezelés gyorsítja-e az azonnali tünetek feloldását, vagy megakadályozza a későbbi szövődményeket.

a krónikus pulmonalis vagy extrapulmonalis nonmeningealis coccidioidomycosis iv amfotericin B kezeléséről közzétett jelentések a nyílt, nem véletlenszerű vizsgálatokban kezelt betegek kis számára korlátozódnak. A kokcidioidális meningitis intrathecalis amfotericin B-vel történő kezeléséről az egyes kutatók felhalmozott tapasztalataként számoltak be .

a tünetekkel járó krónikus pulmonalis és extrapulmonalis disszeminált fertőzések válaszát számos orális azol gombaellenes szerre nagy multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem randomizált vizsgálatokban tanulmányozták a Mycoses vizsgálati csoport, valamint más kutatók . Ezekben a vizsgálatokban a legtöbb beteget hónapoktól évekig tartó időszakokon keresztül kezelték, és csökkent a tünetek száma, javult a mellkasröntgen-felvétel vagy extrapulmonalis léziók megjelenése, csökkent a CF-típusú antitestek koncentrációja a szérumban vagy a CSF-ben, és a köpettenyészetek pozitívról negatívra alakultak át a C. immitis szempontjából. Az extrapulmonalis léziókból származó minták nyomon követése gyakran invazív eljárásokat igényelt volna, és gyakran nem hajtották végre. Sőt, amikor a terápiát abbahagyták, ezek a rendellenességek gyakran megismétlődtek, ami arra utal, hogy a sérülések sterilizálása nem történt meg . Az itrakonazol és a flukonazol randomizált vizsgálata befejeződött, és az eredmények hamarosan elérhetők lesznek.

értékek. A fő értéket a kezelésben részesülő betegek kapják. A Coccidioidomycosis légúti úton nem fertőző; ezért az egyes fertőzések ellenőrzése nem jár további közegészségügyi előnyökkel.

előnyök, ártalmak és költségek. A szövődmények korai azonosítása és kezelése csökkenti a szövetpusztulás és az ebből eredő morbiditás mértékét. A hatékony terápia potenciálisan életmentő.

az amfotericin B használata gyakran kellemetlen hatásokat vált ki. A sebészeti kockázatok az adott eljárástól függenek.

a gombaellenes gyógyszerek költsége magas,a kezelés évi 5000-20 000 dollár között. A kokcidioidomikózisban szenvedő kritikus betegek kezelésére jelentős többletköltségek merülnek fel, beleértve az intenzív ellátást is sok napig vagy hétig.

klinikai entitások kezelése

a következő szakaszokban leírják a coccidioidomycosis számos megnyilvánulásának kezelési stratégiáit. Minden ajánlást zárójeles hivatkozás követ a betegség kategóriájára és fokozatára. Az (A–E) kategória a használat mellett vagy ellen szóló egyes ajánlások erősségét, az (I., II.vagy III. fokozat) pedig az ajánlás alapjául szolgáló bizonyítékok minőségét jelzi (a kategóriák és fokozatok meghatározását lásd a Sobel-ben).

a leírásokat tervezetek sorozatával dolgozták ki, amelyeket egy íróbizottság felülvizsgált, amely a betegek fő közreműködőiből állt a C. immitis fertőzések új terápiáinak klinikai vizsgálataiban. Az utolsó előtti tervezetet az egészségügyi szakemberek 3. Április 1998-I nyílt ülésén felülvizsgálták, a Coccidioidomycosis tanulmányi csoport Éves találkozójával együtt Visalia, Kalifornia.

Elsődleges Légúti Fertőzés

Nem Komplikált. A C okozta elsődleges légúti fertőzések kezelése. az immitis nagyon ellentmondásos a leendő, ellenőrzött pályák hiánya miatt. Sok, ha nem a legtöbb beteg esetében a kezelés a tünetek és a radiológiai eredmények időszakos újraértékelésére támaszkodhat, hogy gombaellenes kezelés nélkül biztosítsa a gyógyulást. Másrészt egyes hatóságok javasolják az összes tüneti beteg kezelését (CIII). Az egyidejű kockázati tényezők (pl. HIV-fertőzés, szervátültetés vagy nagy dózisú kortikoszteroidok) vagy a szokatlanul súlyos fertőzések bizonyítéka a gombaellenes kezelés (aIi). Az elsődleges fertőzés diagnosztizálása a terhesség harmadik trimeszterében vagy közvetlenül a szülés utáni időszakban Figyelembe kell venni a kezelést (AIII). Terhesség alatt az amfotericin B a választott kezelés, mivel a flukonazol és valószínűleg más azol gombaellenes szerek teratogének (AIII).

bár a vélemény a súlyosság megítélésének legfontosabb tényezőiről eltérő, az általánosan használt mutatók a következők: >10% súlycsökkenés, >3 hétig tartó intenzív éjszakai izzadás, 1 tüdő vagy mindkét tüdő több mint felét érintő infiltrátumok, kiemelkedő vagy tartós hiláris adenopathia, a C. immitis elleni C. antitest koncentrációja >1: 16, referenciamódszerrel vagy azzal egyenértékű titerrel meghatározva , a kokcidioidális antigénekkel szembeni bőr túlérzékenység kialakulásának elmulasztása, munkaképtelenség vagy tünetek, amelyek >2 hónapig fennállnak. Az afrikai vagy filippínó származású személyeknek nagyobb a terjesztési kockázata, és ezt a tényt is figyelembe lehet venni (BIII). Az általánosan előírt terápiák közé tartoznak a jelenleg rendelkezésre álló orális azol gombaellenes szerek az ajánlott adagokban. A tipikusan ajánlott kezelés időtartama 3-6 hónap.

diffúz tüdőgyulladás. Amikor a C. immitis kétoldali retikulonoduláris vagy miliáris infiltrátumokat termel, valószínűleg van egy mögöttes immunhiányos állapot. A terápia általában amfotericin B-vel (AIII) kezdődik. Gyakran több hetes terápiára van szükség a javulás egyértelmű bizonyítékainak előállításához. A lábadozás során eltelt idő elteltével az amfotericin B-kezelést meg lehet szakítani, és orális azol gombaellenes terápiával (BIII) lehet helyettesíteni. Kombinációban a kezelés teljes hosszának legalább 1 évnek kell lennie, súlyos immunhiányos betegeknél pedig másodlagos profilaxisként (aiii) folytatni kell az orális azol-kezelést. Mivel a C. immitis okozta diffúz tüdőgyulladás általában a fungémia megnyilvánulása, a betegeket meg kell vizsgálni más extrapulmonalis elváltozások szempontjából, amelyek szintén figyelmet igényelhetnek.

Tüdőcsomó, tünetmentes

ha egy magányos csomót megállapítanak, hogy a C. immitis okozta nem invazív eszközökkel vagy finom tűvel aspiráció, specifikus gombaellenes terápia vagy reszekció szükségtelen (EIII). Hasonlóképpen, jelentős immunszuppresszió hiányában a gombaellenes kezelés nem ajánlott, ha a lézió teljesen reszekálódik, és a diagnózist a kivágott szövet vizsgálatából határozzák meg.

Tüdőüreg

Tünetmentes. A C. immitis miatt sok üreg jóindulatú, és nem igényel beavatkozást. Az ilyen üregek életképes gombákat hordoznak, a köpet vagy más légúti váladék kultúrái általában a C. immitis kolóniáit eredményezik. A legtöbb hatóság nem tartja elegendőnek a tünetmentes üregek ezen jellemzőit a kezelés megkezdéséhez. Sőt, kontrollált klinikai vizsgálatok hiányában nincs bizonyíték arra, hogy a gombaellenes terápia jótékony hatással van a tünetmentes kokcidioidális üregek (BIII) lefolyására. Az idő múlásával egyes üregek eltűnnek, kiküszöbölve a beavatkozás szükségességét. Bár a beavatkozás nélküli határozatlan nyomon követés sok beteg számára megfelelő, az üreg azonosítása után 1-től több évig tartó esetleges reszekció ajánlható a jövőbeni szövődmények elkerülése érdekében, különösen, ha az üreg 2 év után is kimutatható, ha progresszív megnagyobbodást mutat, vagy ha közvetlenül szomszédos a mellhártyával (BIII).

tüneti. A kokcidioidális üregek szövődményei a helyi kényelmetlenség, más gombákkal vagy esetleg baktériumokkal való felülfertőzés vagy hemoptysis. Ha ezek a szövődmények előfordulnak, az azol gombaellenes szerekkel történő orális kezelés javulást eredményezhet, bár a tünetek megismétlődnek, legalábbis néhány betegnél, a kezelés abbahagyásakor. Ahol a műtéti kockázat nem szokatlanul magas, a lokalizált üregek reszekciója valószínűleg megoldja a problémát, és a krónikus vagy időszakos terápia alternatív megközelítéseként ajánlható.

megrepedt. A kokcidioidális üreg repedése a pleurális térbe, amely pyopneumothoraxot eredményez, ritka, de jól elismert szövődmény . Fiatal, egyébként egészséges betegek esetében a lobectomia műtéti lezárása dekortikációval az előnyben részesített kezelés (AII). Gombaellenes terápia ajánlott lefedettség, különösen akut esetekben aktív betegség, késleltetett diagnózis, vagy együtt létező betegségek (CIII). Azoknál a betegeknél, akiknél a diagnózis 1 héttel késett, vagy akiknél egyidejűleg vannak betegségek, a kezelési megközelítések kevésbé egységesek, és magukban foglalhatják az amfotericin B-vel vagy orális azol gombaellenes szerekkel történő terápiát műtét előtt, vagy mellkasi cső elvezetés műtét nélkül (CIII).

krónikus Fibrocavitary Pneumonia

a krónikus fibrocavitary pneumonia kezdeti kezelése orális azol gombaellenes szerekkel (AII) történik. Ha a beteg állapota megfelelően javul, a terápiát legalább 1 évig folytatni kell. Ha a kezelés nem kielégítő, alternatívák az alternatív azol gombaellenes kezelésre való áttérés, a flukonazol dózisának emelése, ha eredetileg az orális azol volt, és amfotericin B (BIII) terápia beadása. A műtéti reszekció hasznos lehet refrakter elváltozások esetén, amelyek jól lokalizálódnak, vagy ahol jelentős hemoptysis történt.

Disszeminált Fertőzés, Extrapulmonalis

Nonmeningealis. A terápiát általában orális azol gombaellenes szerekkel (AII) kezdik. A klinikai vizsgálatok során 400 mg/nap ketokonazolt, itrakonazolt vagy flukonazolt alkalmaztak. Egyes szakértők a flukonazol (BIII) nagyobb adagjait javasolják. Az amfotericin B alternatív terápia, különösen akkor, ha a léziók gyorsan súlyosbodnak, és különösen kritikus helyeken, például a gerincoszlopban (BIII) vannak. Az amfotericin B dózisa hasonló a diffúz kokcidioid tüdőgyulladás kezeléséhez, bár az időtartam hosszabb lehet. A műtéti eltávolítás vagy a stabilizálás alkalmanként fontos, ha nem kritikus kiegészítő intézkedés.

Meningitis. Az orális flukonazollal történő kezelés jelenleg előnyös. A jelentett klinikai vizsgálatokban alkalmazott dózis 400 mg / nap (AII) volt . Egyes orvosok 800 vagy 1000 mg/d flukonazollal (BIII) kezdik a terápiát. Az itrakonazol 400-600 mg/nap dózisai szintén összehasonlíthatóan hatásosak (BII). Egyes orvosok intrathecalis amfotericin B terápiát kezdeményeznek az azol mellett azon meggyőződésük alapján, hogy a válaszok gyorsabbak ezzel a megközelítéssel. Az intrathecalis amfotericin B dózisát és időtartamát ebben az esetben nem határozták meg (CIII). Az azol-kezelésre reagáló betegeknek ezt a kezelést határozatlan ideig (AIII) kell folytatniuk.

a Hydrocephalus szinte mindig megköveteli a sönt a dekompresszióhoz (aiii). A Hydrocephalus az alkalmazott terápiától függetlenül kialakulhat, és az alternatív terápiára való áttérés nem szükséges (BIII). Azok a betegek, akik nem reagálnak a flukonazol-vagy itrakonazol-kezelésre, az azol-kezelés folytatásával vagy anélkül intrathecalis amfotericin B-kezelésre jelöltek. Az amfotericin B intrathecalis adagja általában 0,01-1,5 mg között mozog; naponta és hetente, alacsony dózissal kezdve, majd a beteg intoleranciájának megjelenéséig növelve kell alkalmazni.