Ha a teljes remisszió nem teljes

csak egészségügyi szakemberek számára

Leonard Klein hematológus-onkológus jó hírt adott betegének, egy 65 éves, myeloma multiplexben szenvedő nőnek. A kemoterápia és az őssejt transzplantáció után a betegsége teljes remisszióban volt.

de Klein, aki dolgozik Illinois rák szakemberek Niles, mintegy 20 mérföldre kívül Chicago, azt is tudta, hogy a beteg csata valószínűleg nem ért véget. A mielómában szenvedő felnőttek körülbelül 80% – a teljes remissziót ér el, de ezek többsége valamikor visszaesik 1.

“ez azt mondja nekünk, hogy vannak olyan maradék rákos sejtek, amelyek meghaladják azt, amit vizuálisan észlelhetünk, vagy a hagyományosan meghatározott teljes remisszió tesztelésére használt szkenneléssel” – mondja Klein.

az új technológiák fokozzák az onkológusok és hematológusok képességét ezen elhúzódó rosszindulatú sejtek kimutatására. A klinikusok használhatják ezt a mérést, amelyet minimális maradék betegségnek (MRD) neveznek, hogy segítsék a beteg prognózisának előrejelzését, a kezelési döntéseket és a relapszus korai jeleinek figyelemmel kísérését.

a maradék betegség nyomon követhető hematológiai rosszindulatú daganatokban, beleértve a leukémiát, a limfómát és a myelomát, és ezeknek az MRD teszteknek az előnyei párhuzamosan nőttek érzékenységükkel és megbízhatóságukkal. Az MRD mérésének számos módja van. A legfrissebb advance a következő generációs szekvenálást (NGS) használja, amely készen áll arra, hogy a betegellátás kritikus részévé váljon. Az NGS-t kezdetben elsősorban a nagyobb tudományos központok orvosai használták, de gyorsan mozog a rákkezelés szélesebb közösségébe.

az MRD rövid története

az MRD tesztelését a rákkezelésben először rendszeresen végezte a Children ‘ s Oncology Group (COG), egy globális klinikai vizsgálati hálózat, két évtizeddel ezelőtt. A COG a maradék betegség értékelését standard prognosztikai mutatóvá tette a gyermekgyógyászati akut limfoblasztos leukémia (ALL) kezelésének klinikai vizsgálataiban.

míg a gyermekgyógyászati ALL teljes relapszus aránya a remissziótól számított öt éven belül körülbelül 20% 2, a beteg prognózisa a terápia minden fázisában az MRD állapotától függően jelentősen eltér. Például egy prospektív tanulmány3 a COG-tól mintegy 2000 B-sejtes gyermeket követett nyomon 2000-től 2005-ig. A kutatók a gyermekek MRD-szintjét több ponton rögzítették kezelési rendjük alatt. A tanulmány megállapításai között szerepelt, hogy a kemoterápia konszolidációs fázisa után MRD-negatív betegek 83%-A (általában 22-30 héttel a kezelés után) elkerülte a visszaesést 5 éven belül, szemben a betegek mindössze 43% – ával, akik MRD-pozitívak voltak abban a helyzetben.

az MRD teszteléséhez a tanulmány kutatói áramlási citometriát alkalmaztak a rákos sejtek felszínén lévő specifikus markerekhez kötődő fluoreszcensen címkézett antitestek értékelésére. A hagyományos áramlási citometria érzékenysége az MRD-re körülbelül 0.01%, ami azt jelenti, hogy 1 rákos sejtet észlelhet 10 000 sejtben, de az eredmények jelentősen eltérhetnek a labor4-től. Alternatív MRD-teszt polimeráz láncreakció (PCR) amplifikációval azonosítja a rákos sejtekre jellemző egyedi DNS-szekvenciákat. A PCR érzékenyebb, mint az áramlási citometria, de kevésbé elterjedt, részben azért, mert a teszt technikailag összetett és időigényes.5.

az MRD Legutóbb kifejlesztett tesztje NGS-t használ. Ez a technika először a diagnózis során vett mintát értékeli a beteg rákspecifikus DNS-szekvenciáinak meghatározására. A kezelés során a későbbi mintákat a rák-specifikus DNS-re értékelik, hogy megnézzék, hány rákos sejt marad. Elég erős ahhoz, hogy egyetlen rákos sejtet találjon millió sejtben, elegendő mintabevitelt biztosítva.

az MRD tesztek gyors fejlesztése, amelyet az NGS technologies tett lehetővé, elősegítette az MRD elmozdulását a klinikai vizsgálatok birodalmán túl, a rendszeres betegellátásba, mint a klinikai irányítási döntések irányításának eszközébe.

“az onkológiai terület arra törekszik, hogy megtalálja a maradék betegség kimutatásának módjait, miután a betegek terápiát kaptak, hogy megjósolhassuk, ki többé-kevésbé valószínű, hogy visszaesik” – mondja Aaron Logan, a Kaliforniai Egyetem hematológus-onkológusa, San Francisco, aki NGS MRD monitorozást alkalmaz leukémiás betegei számára.

Logan az NGS MRD-t a beteg egyik legfontosabb prognosztikai mutatójaként írja le. “Pillanatképet ad arról, hogy mi volt a beteg tényleges reakciója a kezelésre” – magyarázza. “Ez lehetővé teszi, hogy a terápiás tervet a beteghez igazítsa.”

egy MRD-negatív beteg általában biztonságban maradhat a jelenlegi kezelésén, mondja Logan. “Míg az MRD-pozitív betegeknél a leukémia egyes elemei nem reagálnak megfelelően a kemoterápiára, így lehetőségünk van beavatkozni más kezelésekkel.”

ezen felül, mondja Klein, ha az MRD-negatív lehetővé teszi a beteg számára a kezelés leállítását, ez nemcsak a toxicitást, hanem a költségeket is elkerüli. “A közösségben-teszi hozzá-ez hihetetlenül fontos.”

személyre szabottabb kezelési terv

a rákkezelés hosszú út, döntési pontokkal bélelve, ahol a klinikusoknak mérlegelniük kell a lehetséges kockázatokat és előnyöket. A jelenlegi kezelési rend mellett kell maradnia, vagy át kell váltania egy másikra? Érdemes-e őssejt-transzplantációra gondolni? Lehet egy kis szünetet a terápia teljesen? Mindezen döntések során az MRD értékelése kritikus adatpont lehet a személyre szabott ellátáshoz.

Raya mawad, a seattle-i svéd Rák Intézet hematológus-onkológusa gyakran alkalmazta az MRD tesztet, hogy segítsen tájékoztatni a leukémiás betegek gondozási döntéseit.

néhány évvel ezelőtt a mawad egyik felnőtt ALL betege remissziót ért el a hyper-CVAD és tirozin-kináz inhibitorok kombinált terápiájával történő indukció után. Mawad és a betege mérlegelték az őssejt-transzplantáció előnyeit.

míg az őssejt-transzplantáció potenciálisan hatékony, hosszú távú lehetőség a rák kezelésére, súlyos, akár halálos mellékhatásokkal is járhatnak. “Nagy döntés az, hogy valakit allogén őssejt-transzplantációra köteleznek” – mondja Mawad. További kutatások, amelyek összekapcsolják az MRD értékelését a relapszus kockázatával a kezelés során, azt mondja, hogy”segítsen az orvosoknak azonosítani azokat a betegeket, akiknek előnyös lehet az őssejt-transzplantáció, szemben azokkal, akik hajlandóak elhalasztani ezt a lépést a szoros megfigyelés után”.

Mawad és betege a transzplantáció ellen döntött, miután az MRD negatív volt az áramlási citometria, a PCR és az NGS szerint. Ehelyett háromhavonta folytatták a csontvelő maradék betegségének ellenőrzését. Körülbelül egy évvel később az NGS-teszt alacsony MRD-szintet tárt fel, míg az összes többi teszt továbbra is negatív volt, ami még mindig a nyomon követés során volt egy hónappal később, amikor az NGS-értékelés emelkedést mutatott.

“elkezdtük a kezelés tervezését a közelgő visszaesésre”, beleértve az őssejt-transzplantáció előkészületeit is, mondja Mawad. Biztosítási jóváhagyást kértek a blinatumomab leukémiás gyógyszerre is, amely az MRD-pozitív betegek számára javasolt első kezelés.

Mawad szerint az NGS MRD tesztelésének valódi felszabadításának kulcsa a rákkezelésben nagyszabású prospektív tanulmányok lesznek, amelyek integrálják más vizsgálati eredményekkel a specifikus kezelési lehetőségekhez kapcsolódó fontos klinikai időpontokban. “Arra számítok, hogy az adatok a következő években jönnek, és megváltoztatják az MRD értékelését a limfoid rosszindulatú daganatok és a kezelési döntéshozatal szempontjából”-mondja.

a végső cél természetesen a betegek jobb kimenetele, és Klein úgy véli, hogy mivel a maradék betegség NGS-monitorozása a szokásos ellátás részévé válik, ez növeli a kezelés sikerességét. “Régóta tudjuk, hogy a teljes remisszió meghatározása nem kielégítő, mert az elvárás az, hogy meggyógyuljon a rosszindulatú daganatából. Tudjuk, hogy a hagyományosan meghatározott teljes remisszióba belépő betegek nagy része visszaesik” – mondja. “Az MRD-vel az emberek előzetesen tesztelik a kezelést és a kezelést, és most megpróbálják kezelni a betegeket, nem csak a teljes remisszió érdekében, hanem addig, amíg MRD negatívak.”

valójában a maradék rák nyomon követése kritikus volt Klein multiplex myeloma betege számára. A visszaesés elkerülése érdekében a lenalidomidot fenntartó terápiaként kezdte, de ez súlyos szövődményekhez vezetett, beleértve az alacsony vörösvértest-és vérlemezkeszámot. Vett mintákat a beteg csontvelőjéből, és elküldette a laborba, ahol elvégezték az NGS MRD vizsgálatot. Egy héttel később jelentést kapott, amely szerint a beteg MRD negatív volt. Klein úgy érezte, kényelmes megállás neki fenntartó terápia és enyhíti a veszélyes mellékhatások.

“közösségi onkológusként képesnek kell lennem arra, hogy a betegeimnek olyan nagyon hasznos teszteket kínáljak, amelyeket az egyetemi rákközpontok kínálnak, amelyek nagyon messze lehetnek” – mondja. “Nem számít, hol van a gyakorlatod,még mindig van egy beteged.”