határok a neurológiában

Bevezetés

a Neuroacanthocytosis a ritka szindrómák csoportjának kiemelt kifejezése, amelyeket neurológiai tünetek jellemeznek tüskés deformált vörösvértestekkel kombinálva (acanthocyták). Ez a jelentés a Chorea-acanthocytosisra (ChAc) összpontosít , amely egy árva betegség, amelynek becslések szerint 1000 érintett egyén világszerte autoszomális-recesszív mutációk által okozott a vps13a (vacuolar protein válogatás 13 homolog a) gén a 9q kromoszómán (1). A betegség progresszív lefolyású, a megnövekedett halálozás okai lehetnek csökkent motoros funkciók, amelyek korrelálnak a kockázati állapotokkal, például a dysphagia, de hirtelen váratlan haláleseteket is leírtak (2, 3). Eddig nincs okozati kezelés.

az acanthocytosis és a mozgászavarok gyanús együttélését először az 1970-es években jelentették Levine és Critchley (4, 5), és azóta elfogadták a betegség kiemelkedő jellemzőjeként. Esettanulmányunkkal azonban a Chac ritka klinikai fenotípusát írjuk le, amelyből hiányzik a nyilvánvaló mozgási rendellenességek, ami a klinikai bemutatók szélesebb változatosságára utal. A diagnosztikai eszközöknek meg kell felelniük ezeknek a kihívásoknak a helyes diagnózis megállapításához, itt a molekuláris neuroimaging-et javasoljuk kulcsfontosságú módszerként.

esettanulmány

a férfi indexű beteg először 25 éves korában jelentkezett két nem provokált bilaterális tónusos klónusos görcsrohammal. Nem volt kórtörténete. Az agyi MRI vizsgálat és az EEG ebben a korban normális volt, és a beteg vonakodása és ritka eseményei miatt nem kezdték meg a kezelést. A betegnek azonban folyamatos rohamai voltak, amelyek most részleges epilepsziaként jelentkeztek. Leírta a hirtelen szédülés visszatérő érzéseit, amelyeket vertiginous auraként diagnosztizáltak. Ezenkívül diszkognitív rohamai voltak, amelyekben vagy (a) nem reagált és török imákat mondott, (b) szóbeli automatizmusokat, vagy (c) a kezekkel babrált és hangokat adott ki—mindez részben tónusos klónusos rohamokká fejlődött. A Video-EEG most helyi tüske-hullám komplexeket mutatott mind a jobb, mind a bal temporális lebenyben. A roham szemiológiájának megfelelően a bilaterális temporális lebeny epilepszia diagnózisát és a levetiracetámmal történő gyógyszeres kezelést megkezdték.

31 éves korában a rohamok nem voltak teljesen elnyomva, a temporális lebeny epilepszia további diagnosztikájának részeként a beteg FDG-PET-N esett át (1.ábra), amely kétoldalú meziotemporális hipometabolizmust mutatott, összhangban a meziotemporális roham eredetével. Volt azonban egy markáns, rendkívül szokatlan striatális hipometabolizmus is, amely felvetette a neurodegeneratív mozgászavar gyanúját. Ennek következtében kiterjedt nyomon követési értékelés indult (lásd: 2.ábra). FP-CIT-SPECT-et végeztünk, amely a striatális dopamin transzporter elérhetőségének mérsékelten kétoldalú elvesztését eredményezte, összhangban a nigrostriatális integritás csökkenésével (1.ábra). A nagy felbontású MRI most bemutatta a nucleus caudatus kétoldalú atrófiáját (3.ábra). A neurológiai vizsgálat diszkrét kötött járási mintázatot és hypomimiát mutatott, de az extrapiramidális motoros rendszer más vonzalmát nem mutatta, és nem voltak olyan bulbáris tünetek, mint a táplálkozási dystonia. Az alsó végtagok alacsony reflexállapotán kívül, amelynél az idegvezetési vizsgálatok megerősítették a szenzomotoros axonális polyneuropathiát, a neurológiai vizsgálat normális volt. A neuropszichológiai tünetek közé tartoztak a szorongásos rendellenesség aspektusai, és a beteg rövid távú memóriavesztéssel kapcsolatos nehézségekről számolt be. A neuropszichológiai vizsgálatok azonban nem erősítették meg a nyilvánvaló mnestic meghibásodást, hanem inkább egy nem specifikus figyelemelterelést, amelyet az akkori elégtelen rohamok elnyomása is fokozhatott. A laboratóriumi vizsgálatok negatívak voltak bármilyen tünetekkel járó epilepsziára (pl., autoimmun-encephalitis antitestek, antineuronális antitestek). A cerebrospinális folyadék nem mutatott gyulladás jeleit, de mérsékelt fehérje növekedést mutatott (765 mg/l). A biogén aminok elemzése a cerebrospinális folyadékban a glutamin emelkedését tárta fel, amelyet a közelmúltbeli rohamokkal társítottunk. A perifériás vérben az acanthocyták 0,4% – át találták. A Wilson-kór szerológiai vizsgálata negatív volt. Észrevehető volt a kreatin-kináz tartós emelkedése (tartomány: 1000-3000 U/l), ami a mitokondriális rendellenesség feltételezett diagnózisához vezetett. További vizsgálatokhoz ischaemiás Laktát tesztet végeztünk, amely normális eredményeket mutatott. Az M. gastrocnemicus izombiopsziáját elvégezték, de a mitokondriális funkció és a légzési lánc elemzése normális volt.

a családtörténet feltárta a szülei (első unokatestvérek) rokonságát, akiknek maguknak nem volt jelentős kórtörténete. Hat testvére közül kettő (20-30 éves kor között) szintén általános rohamokban szenvedett (lásd a 4.ábrát). A testvérei orvosi feljegyzései nem álltak rendelkezésünkre.

az örökletes neurodegeneratív mozgászavar hipotézise alapján a beteget és családját genetikai vizsgálatra irányították. Az Exome szekvenálás homozigóta újszerű csonkoló mutációt tárt fel c. 4326 T>A (p.Tyr1442*) a Chac génben VPS13A a három érintett testvérnél. A vér szerinti szülőket egyaránt heterozigóta módon mutatták ki. Az exome szekvenálás során más variánst vagy mutációt nem azonosítottak.

valójában egy 33 éves korban végzett nyomon követés során az indexes betegnek még mindig csak marginális extrapiramidális tünetei voltak, és egyik nővérénél sem volt jelen. Most már csak a jobb felső végtag alapozása alatt enyhe merevség benyomását keltette,a felső végtagok enyhe bradikinéziája. Levetiracetámmal és lakozamiddal végzett kezelés alatt a beteg rohammentes volt.

Vita

a jelen esetben bemutatjuk, hogy a ChAc klinikailag megnyilvánulhat temporális lebeny epilepsziával, amelynek nincs jelentős motoros tünete a vps13a gén új megfelelő mutációja miatt.

a betegség lefolyását jellemzően progresszív mozgászavar (beleértve a Koreát, a dystoniát, a parkinsonizmust), kognitív és pszichiátriai változások és myopathiás tünetek jellemzik, az acanthocytosis és a hyperCKemia szerológiai markereivel. A rohamokat korábban a ChAc (6) tüneteként jegyezték fel, de a mozgási rendellenességeket továbbra is a legfontosabb tünetnek tekintik. Bizonyíték merül fel arra, hogy az epilepszia, pontosabban a temporális lebenyből származó epilepszia a ChAc alulbecsült fenotípusa lehet. Peluso és munkatársai. a miénkhez hasonló betegről számoltak be, aki még 46 éves korában sem mutatott mozgási rendellenességeket, miközben a bazális ganglionok érintettségére utaló neuroimaging eredményeket mutatott be (7). Ennek megfelelően Scheid et al. három, mesialis temporális lebeny epilepsziában és szklerózisban szenvedő beteget (MRI vizsgálatok alapján) írtak le domináns tünetként, és Chac-ot diagnosztizáltak náluk (8). Továbbá, Mente et al. nemrégiben egy Chac-beteg boncolási eredményei, akik nemcsak a bazális ganglionok atrófiáját, hanem a hippokampusz szklerózisát is megmutatták (9). Esetünkkel összhangban a hippokampusz kétoldalú érintettsége általános megállapításnak tűnik (10, 11). A rohamok és a szklerózis közötti pontos kapcsolat azonban még mindig a tyúk vagy a tojás kérdése. A Korein korreláló szerepe a hippokampusz szerkezeti fejlődésében még nem teljesen ismert. Érdekes módon egy egérmodellben a Chac szerkezeti változását figyelték meg, mivel a GABA (A) receptor Gamma 2 hippokampális fehérje expressziója és a horgonyzó fehérje Korein megnövekedett (12).

a klinikai rutinban ez a fenotípus továbbra is kihívást jelenthet a helyes diagnózis megtalálásában. Az első döntő utalás a neurodegeneratív betegség felé a betegünkben a striatális glükóz metabolizmusának kiemelkedő csökkenése, valamint a nigrostriatális integritás mérsékelt csökkenése volt az FDG-PET és az FP-CIT-SPECT esetében. A funkcionális képalkotó eredmények kis gyűjteménye az esetsorozat leírása alapján azt mutatja, hogy az anyagcsere és a dopaminerg diszfunkció változásai többnyire a caudate nucleusban és a putamenben fordulnak elő (13). Az agyi MRI feltárta a nucleus caudatus atrófiáját a betegség folyamán, amelyet a Chac-ban tipikus megállapításnak írtak le (14). Ennek megfelelően a különálló neurológiai jellemzők általában a chorea, a táplálkozási dystonia, az orofaciolingualis diszkinéziák és a tics, valamint a bazális ganglionok egyéb tünetei, mint például a parkinsonizmus és a dystonia (3). Csábító feltételezni, hogy a betegünkben megfigyelt striatális változások még mindig a tünetek (azaz prodromális képalkotási eredmények) küszöbértéke alatt voltak, amelyek végül a betegség előrehaladtával fordulhatnak elő. Ezért ösztönözzük a strukturális és molekuláris képalkotást, mint érzékeny diagnosztikai eszközt ebben a ritka betegségben.

a ChAc-ban vannak leírások az 5-50% közötti acantocita számról (3), de van néhány esettanulmány, amely bizonyítja, hogy az acanthocyták csak a betegség késői szakaszában jelentkezhetnek (15), nagyon alacsonyak lehetnek, vagy akár teljesen hiányozhatnak (16). Ezért az acanthocytákat nem szabad kötelezőnek tekinteni a diagnózis felállításához. Ezenkívül az epilepszia késleltetheti a diagnózist, mivel elrejti a ChAc egyéb tipikus tüneteit. Különösen az olyan pszichiátriai tünetek, mint a személyiségváltozások és a kognitív romlás, amelyek nagyon gyakoriak, félreértelmezhetők, és a kábítószerrel kapcsolatos mellékhatásoknak (azaz a levetiracetámnak) vagy a görcsrohamoknak tulajdoníthatók. Másodlagos hyperCKemia általános tónusos klónusos rohamok után figyelhető meg, és a tartós emelkedés figyelmen kívül hagyható.

esetünk kiemeli az exome szekvenálás döntő előnyeit a helyes diagnózis megállapításához, különösen ritka betegségek esetén vagy ha a tünetek homályosak. Az emlős VPS13 (a–D) gének családja egyre nagyobb érdeklődést mutat, és mutációkat azonosítottak más neurológiai betegségekben, például autoszomális recesszív Parkinson-kórban vagy autoszomális recesszív spinocerebelláris ataxiában (17). A vps13d recesszív mutációi gyermekkori mozgási rendellenességeket okoznak (18). A Chac mögöttes patofiziológiája még nem teljesen megfejtett, de kimutatták, hogy a VPS13A kódolja a fehérje koreint, amely mindenütt expresszálódik az agyban és számos más szövetben (19). Tanulmányok azt mutatják, hogy részt vesz a jelátviteli útvonalakon, amelyek szabályozzák a citoszkeletális architektúrát, az exocitózist és a sejtek túlélését (20). Egy másik mutáció, amelyről leírták, hogy roham által dominált fenotípussal rendelkezik 9 Chac-ban szenvedő betegnél, a C.2343del mutáció a VPS13A génben (21). Ésszerű feltételezni, hogy ugyanazon gén specifikus mutációi a Korein bizonyos aberrációját eredményezik, amely egyedi fenotípust okoz, például az agy különböző területeinek befolyásolásával. Az alapul szolgáló patofiziológia azonban még mindig csak spekulatív, és az okozati mutációk további dokumentálása érdekes lesz. Itt megmutatjuk, hogy a csonka mutáció c.4326 T>A (p.Tyr1442*), amelyet korábban nem írtak le, hasonló fenotípust eredményez, domináns epilepsziával az összes érintett családtagban.

Záró megjegyzések

az epilepszia (különösen a bilaterális temporális lebeny epilepszia) valószínűleg a Chac domináns fenotípusa. Ezért gondosan el kell végezni további vörös zászlók (például hiperckémia, családtörténet, polyneuropathia) keresését. Gyanús esetekben acanthocytákat kell keresni a vérben és az agy MRI-jében, mivel ezek az eszközök széles körben rendelkezésre állnak. Kétség esetén a diagnosztikát ki kell egészíteni az FDG-PET és/vagy az FP-CIT-SPECT módszerrel, mivel ezek érzékenyek a striatális érintettség kimutatására. Autoszomális recesszív epilepsziákban, amelyek indikatív eredményeket mutatnak egy neurodegeneratív betegségre, a vps13a egyetlen géntesztet vagy a Chorein Western blot-ot kell használni a helyes diagnózis megállapításához. Ez utóbbit más neurodegeneratív rendellenességekben is figyelembe kell venni, genetikailag meghatározott etiológia nélkül.

etikai nyilatkozat

írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezést kaptak a betegtől a vizsgálatban való részvételhez. Írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak a betegtől az esetjelentés közzétételéhez.

szerzői hozzájárulások

JW, MR és SK részt vett a betegek kezelésében. JW írta a kézirat első vázlatát. Az LF, A Hu és a PM számadatokat készített. Minden szerző hozzájárult a kézirat felülvizsgálatához, elolvasta és jóváhagyta a benyújtott verziót.

összeférhetetlenségi nyilatkozat

HU a Veobrain Gmbh részvényese, a Freiburgi Egyetemi Orvosi Központ spin-offja.

a fennmaradó szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.