határok az orvostudományban

Bevezetés

a végbélrák az egyik leggyakoribb rosszindulatú daganat világszerte (1). Az American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system szerint az elsődleges tumor anatómiai kiterjedése (T stádium) az egyik legfontosabb prognosztikai előrejelző. A végbélrák azonos t stádiumában szenvedő betegek azonban jelentősen eltérő klinikai eredményeket mutathatnak.

először 1965-ben jelentették, hogy a carcinoembryonic antigen (CEA) egy 180-200 kDa-s glikoprotein és az immunglobulin szupercsalád tagja (2). A CEA-t különféle szilárd daganatok választják ki, beleértve a vastagbélrák 90% – át (3). Mint az egyetlen legfontosabb és megbízható szérum prognosztikai biomarker a vastagbélrákban, az emelkedett preoperatív CEA-szint a colorectalis rák rosszabb prognózisával jár (4-9).

korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a CEA a rákos sejtek adhéziójával és a veleszületett immunitással társult a vastagbélrákban. Ezenkívül a CEA-ról azt is jelentették, hogy megkönnyíti a colorectalis rákos sejtek kötődését a metasztázis helyeihez és támogatja a tumor progresszióját (10-12).

hagyományosan a tumorsejtek távoli terjedését késői eseménynek tekintették, mégis számos korábbi tanulmány eredményei azt mutatták, hogy a metasztatikus potenciál megszerzése a tumor progressziójának nagyon korai szakaszában fordulhat elő (13-16). Wo et al. (17) arról számolt be, hogy a nyirokcsomó-pozitivitásban részt vevő nagyon kis daganatméret helyettesítheti az agresszív biológiát. Ezután azt gyanítjuk, hogy a nagyon korai stádiumú végbélrák szérum CEA emelkedéssel utalhat a metasztatikus potenciál korai megszerzésére, és megjósolhatja a végbélrák nagyon rossz túlélését.

tudomásunk szerint azonban kevés olyan vizsgálatról számoltak be, amelyek a T-stádium és a szérum CEA-szintek (C0 és C1) összefüggését vizsgálták a végbélrák prognózisának meghatározásában. Ezért elvégezzük ezt a nagy populáción alapuló vizsgálatot annak megvizsgálására, hogy a szérum CEA emelkedésének összefüggésében nagyon korai t stádium lehet-e a biológiailag agresszív betegség helyettesítője, és megjósolja a végbélrák rossz ok-specifikus túlélését (CSS). A nyirokcsomó-pozitivitás kutatásunkra gyakorolt hatásának kiküszöbölése érdekében kizártuk a csomópont-pozitív betegeket, és az elemzést az I–II.stádiumú betegekre összpontosítottuk.

betegek és módszerek

Betegválasztás a Surveillance, Epidemiology and End Results Database-ben

az USA-ban a rák előfordulására és túlélésére vonatkozó hiteles információforrásként, valamint a populáción alapuló információk átfogó forrásaként, beleértve a Surveillance, Epidemiology és End Results (Seer) részt vevő területeken előforduló újonnan diagnosztizált rákos eseteket, a SEER adatbázis az amerikai lakosság ~28% – át foglalja magában. A SEER adatbázis nem tartalmazott azonosítókat, és nyilvánosan elérhető volt a kutatók számára. A SEER * Stat egy olyan szoftver, amelyet a SEER program biztosít a beteginformációk online hozzáférés segítségével történő megszerzéséhez. Először a SEER*Stat szoftver (SEER*Stat 8.3.5) esetlistázási munkamenetét használták az összes beteggel kapcsolatos információ felsorolására, és az I-II.stádiumú (node-negatív) végbélrákkal diagnosztizált betegeket január 1, 2004 és December 31, 2015 között azonosították a SEER adatbázisból (1. ábra). A végbélrákos betegeket az ICD-O-3 helykódok C199 és C209, valamint a 3.viselkedési kód (NAACCR 522 és 523 pont) (9) alapján azonosították. Azért választottuk ezeket az éveket, mert a preoperatív szérum CEA információit 2004-től rögzítették, a SEER nyomon követése pedig 2015-ben fejeződött be.

ezután azok, akik neoadjuváns sugárterápiát kaptak, a pozitív szövettani megerősítés hiánya, ismeretlen rassz, nem adenokarcinóma szövettan, vagy nem aktív nyomon követést kizárták vizsgálatunkból. A rendelkezésre álló preoperatív szérum CEA-szinttel rendelkező betegeket bevontuk vizsgálatunkba, és csoportosítottuk a “pozitív / emelkedett” és a ” negatív / normális; normál határokon belül”, mint C1 és C0 (C-fokozatú információ). A CEA határértékei nemdohányzóknál 2,5 ng/ml, dohányzóknál pedig 5 ng/ml voltak. Ezenkívül a következő betegklinikopatológiai változókat is lekértük a SEER adatbázisból: T stádium, faj, nem, tumor helye, életkor a diagnóziskor, a diagnózis éve, fokozat, szövettan.

statisztikai elemzés

ebben a vizsgálatban Pearson chi-squared tesztjét alkalmazták a SEER adatbázisból kinyert összes beteg klinikai patológiai változójának összehasonlítására a normál és az emelkedett preoperatív szérum CEA-szint között. Néhány többváltozós Cox arányos veszélymodellt építettek a végbélrák független prognosztikai változóinak azonosítására elemzéseinkben. A túlélési görbéket Kaplan-Meier módszerrel állítottuk elő, a görbék közötti különbségeket pedig log-rank teszttel elemeztük. A jelen vizsgálatban az elsődleges érdeklődés a CSS és a teljes túlélés (os) volt. A CSS-t a diagnózis időpontjától a rák-specifikus halál időpontjáig számítottuk. A végbélráknak tulajdonított haláleseteket eseményként, más okokból származó haláleseteket pedig cenzúrázott megfigyelésként kezelték a halál időpontjában. Annak meghatározására, hogy volt-e szignifikáns kölcsönhatás a preoperatív szérum CEA szint és a T stádium között a CSS előrejelzésében, meghatároztunk egy interakciós változót is (T stádium és szérum CEA szint). A kétoldalas P < 0, 05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető. A statisztikai elemzéseket elsősorban az SPSS 22-es verziójával végezték (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

eredmények

Betegjellemzők

összességében 19 184 beteget azonosítottak a SEER adatbázisából január 1, 2004 és December 31, 2015 között (1.ábra). Ezen betegek közül 13 007 (67,8%) beteget rendeltek a C0 stádiumba, és 6177 beteget (32,2%) a C1 stádiumba. Az AJCC staging system szerint 6077 beteg volt a T1 szakaszban, 4783 beteg a T2 szakaszban, 7021 a T3 szakaszban, 1303 pedig a T4 szakaszban. Összesen 2560 (13,3%) beteg halt meg végbélrákban a követési idő végén. A teljes kohorsz medián követési ideje 44 hónap volt (0-143 hónap). A betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.

a T1 stádium fokozott kockázata a többi t stádiumhoz képest a szérum CEA emelkedés összefüggésében

azt találták, hogy a C1 stádium nagyobb valószínűséggel korrelál a magasabb t stádiumú, fekete, rectosigmoid junction, idősebb kor, magasabb fokú és mucinos adenocarcinoma/Signet gyűrűs sejtes carcinoma (1.TÁBLÁZAT, P < 0,05). Amint azt a 2. táblázat mutatja, a többváltozós Cox-analízisben a faj, a nem, a tumor helye, a diagnóziskor, a diagnózis éve, a fokozat, a szövettan, a T stádium és a szérum CEA-szint szerepelt. Amikor többváltozós Cox analízist végeztünk, meggyőztük a következő klinikai patológiai jellemzőket, mint független prognosztikai tényezőket az I-II. stádiumú végbélrákban; ezek közé tartozott a faj, a nem, a tumor helye, a diagnózis korát, a tumor fokozatát, a T stádiumot és a szérum CEA-szintet, míg a T2,C0 és T1,C0 közötti kockázat nem volt statisztikai különbség (P = 0,925). Kimutatták, hogy a szérum CEA-emelkedés összefüggésében a T1 stádium a végbélrák-specifikus mortalitás váratlan magasabb kockázatát mutatta a T2 és T3 stádiumokhoz képest. A betegség T1 stádiumában a szérum CEA emelkedett szintje 227,6% – kal növelte a mortalitás kockázatát a szérum CEA normál szintjéhez képest.

a Kaplan–Meier túlélési görbéket a 2., 3. ábra ábrázolja. Az 5 éves CSS Arány 92,2% volt a T1C0-ben, 75,2% a T1C1-ben, 93,1% a T2C0-ben, 86,7% a T2C1-ben, 84,6% a T3C0-ben, 76,3% a T3C1-ben, 62,9% a T4C0-ben és 43,6% a T4C1-ben (2.ábra, P < 0,001). Ezért a T1C1 hasonló 5 éves CSS arányt mutatott a T3C1-hez képest (75,2 vs.76,3%, P = 0,238). Ezenkívül a megállapítás még hangsúlyosabb volt az OS-ben. Az 5 éves OS arány 78,6% volt a T1C0-ben, 48,3% a T1C1-ben, 77,1% a T2C0-ben, 62,3% a T2C1-ben, 68,5% a T3C0-ben, 54,5% a T3C1-ben, 45,3% a T4C0-ben és 30,0% a T4C1-ben (3.ábra, P < 0,001). A T1C1 szignifikánsan alacsonyabb 5 éves CSS arányt mutatott a T3C1-hez képest (48,3 vs.54,5%, P < 0,001).

a preoperatív szérum CEA – emelkedés hatása a T-szakaszban

az erdőterületet a relatív hazárdok (hrs) bemutatására rajzoltuk, hogy összehasonlítsuk a normál és emelkedett CEA-csoportok CSS-jét a megfelelő T-stádiumokban (4.ábra). A szérum CEA normál szintjéhez képest a T2 stádiumban a szérum CEA emelkedett szintje a végbélrák-specifikus mortalitás 69,0%-kal megnövekedett kockázatával társult ; a T3 stádiumban a szérum CEA emelkedett szintje a végbélrák-specifikus mortalitás 67,2%-kal megnövekedett kockázatával társult (HR = 1,672, 95% CI = 1,486–1,882, P < 0,001); a T4 stádiumban a szérum CEA emelkedett szintje 81,3%-kal emelkedett a végbélrák-specifikus mortalitás kockázata (HR = 1,813, 95% CI = 1,485–2,213, p < 0,001); ezzel szemben azonban a T1 stádiumban a szérum CEA emelkedett szintje akár 211-ig is megjelent.6%-kal nőtt a végbélrák-specifikus mortalitás kockázata (HR = 3, 116, 95% CI = 2, 639–3, 679, P < 0, 001).

Vita

arra törekedtünk, hogy megvizsgáljuk a T stádium és a szérum CEA szint összefüggését a végbélrák CSS meghatározásában. Feltételeztük, hogy a végbélrák nagyon korai T stádiumú (T1 stádium)és a szérum CEA emelkedés lehet az agresszív betegség biológiai helyettesítője, így rossz onkológiai eredményt jósol. ~20 000 betegnél diagnosztizálták az I–II.stádiumú végbélrákot a vizsgálatunkban.

ebben a vizsgálatban azt találták, hogy a szérum CEA emelkedés nagyobb valószínűséggel korrelál a magasabb T-stádiumú, fekete, rectosigmoid junction, idősebb korban, és magasabb fokú és mucinos adenocarcinoma/Signet gyűrűs sejtes carcinoma. A Kaplan-Meier túlélési elemzések azt mutatták, hogy a szérum CEA emelkedésével összefüggésben a T1 stádium 5 éves CSS aránya 75,2% volt, ami nem ért el statisztikai különbséget a T3 stádiumtól (76,3%). Ami a teljes túlélést illeti, a T1 stádium 5 éves OS aránya preoperatív szérum CEA emelkedéssel (48,3%) még alacsonyabb volt, mint a CEA emelkedésben részt vevő T3 stádium (54,5%), és nem ért el statisztikai különbséget a T4 stádiumtól (45.3%), ami azt jelenti, hogy a CEA emelkedett preoperatív szérumszintje azonosíthatja a T1 stádiumú végbélrák alcsoportját hasonló CSS-sel összehasonlítva egyes T3 stádiumú betegségekkel, hasonló OS-sel összehasonlítva néhány T4 stádiumú betegséggel.

az ismert végbélrák prognosztikai tényezőinek (rassz, nem, tumor helye, életkor a diagnózis idején, a diagnózis éve, fokozat és szövettan) kiigazítása után az általunk meghatározott interakciós változó (T stádium és szérum CEA szint) a végbélrák független prognosztikai tényezőjének bizonyult. A többváltozós Cox analízis azt mutatta, hogy a szérum CEA-emelkedés összefüggésében a T1 stádium váratlanul nagyobb kockázatot jelentett a végbélrák-specifikus mortalitásra, mint a T2 és T3 stádium. A betegség T1 stádiumában a szérum CEA emelkedett szintje 227,6% – kal növelte a mortalitás kockázatát a szérum CEA normál szintjéhez képest. Ezenkívül a faj, a nem, a tumor helye, a diagnózis korát és a tumor fokozatát az I–II.stádiumú végbélrák független prognosztikai tényezőiként is azonosították. A T1-en kívül azt találták, hogy a preoperatív szérum CEA emelkedés ~75%-kal magasabb a rektális-rák-specifikus mortalitás kockázata az adott T-stádiumban, mégis a szám jelentősen 211,6% – ra nőtt a T1-ben szakaszban.

2000-ben az AJCC colorectalis Munkacsoportja javasolta a CEA szérumszintjének (C stádium) felvételét a vastagbélrák hagyományos AJCC TNM stádiumrendszerébe (18). Ezenkívül az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság és az Európai tumormarkerek csoportja egyaránt támogatta a preoperatív szérum CEA szint prognosztikai eszközként történő felvételét vastagbélrák (19-21).

számos korábbi kutatás szerint a szérum CEA-szint erős prognosztikai szerepet játszik a vastagbélrákban (4-7, 22-26). 2011-ben Thirunavukarasu et al. (25) arról számoltak be, hogy a preoperatív szérum CEA-szint a vastagbélrák független prognosztikai biomarkere volt, és a prognózis rosszabb volt az alacsonyabb stádiumú, magas CEA-val rendelkező betegeknél, mint a magasabb stádiumú, alacsony CEA-val rendelkező betegeknél. Ebben a tanulmányban a magas CEA-t még olyan erősnek is tekintették, mint a csomópont-pozitivitás a vastagbélrák rossz onkológiai kimenetelének előrejelzésére.

mégis kevés tanulmány összpontosít a szérum CEA szint prognosztikai szerepének tisztázására végbélrák. 2016-ban Tarantino et al. (9, 27) elvégezte a két nagy populáción alapuló vizsgálatot, amelyek meggyőző bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a preoperatív szérum CEA emelkedett szintje erősen előrejelezte a rosszabb általános és rákspecifikus túlélést a végbélrákban. 2018-ban Liu et al. (8) kimutatták, hogy a preoperatív szérum CEA a végbélrák független prognosztikai tényezője volt, és az emelkedett szérum CEA–szint nyilvánvalóan rosszabb túlélést mutatott a normál szérum CEA-szinthez képest az I-IV.

bár a hagyományos azt mutatja, hogy a rák lépésről lépésre megszerzi a metasztatikus potenciált, amikor nagy méretűre nőnek (28), néhány korábbi tanulmány azonban azt mutatta, hogy a metasztatikus potenciál megszerzése a tumor progressziójának nagyon korai szakaszában fordulhat elő. Egy korábbi kutatás kimutatta a nagyon kis tumorméret rendkívül gyenge túlélését, amikor részt vesz a nyirokcsomó pozitivitásában (17). Ezenkívül kutatásunk eredményei azt mutatják, hogy a preoperatív szérum CEA szint emelkedése nagyon korai stádiumban (T1 stádium) a végbélrák nagyon rossz OS-vel és CSS-vel társul, és az agresszív biológia helyettesítője lehet. Hisszük, hogy mind a nyirokcsomó érintettségét, mind a szérum CEA emelkedését metasztatikus képesség megszerzésének tekintik. Tanulmányunk, kombinálva Wo et al. következetesen támogassa a fent említett elképzelést, miszerint a metasztatikus potenciál megszerzése nagyon korán előfordulhat a tumor progressziójában, így rossz onkológiai eredményekkel jár, és a kezdeti biológiai jellemző nagyobb valószínűséggel határozza meg a távoli metasztázis potenciálját a rák progressziója során, nem pedig a felhalmozódott metasztatikus képesség (29).

ezenkívül Vizsgálatunk eredményei klinikai jelentőséggel bírnak. Jelenleg az I. stádiumú végbélrákot radikális műtéti reszekcióval kezelik önmagában a viszonylag kedvező onkológiai eredmények miatt. A betegek körülbelül 10-15% – ánál azonban radikális reszekció után kialakul a daganat kiújulása (30, 31). Jelen tanulmányban véletlenül azonosítjuk a T1 stádiumú rektális rák alcsoportját, amelynek prognózisa nagyon rossz az I. stádiumú rektális rák többi részéhez képest, ami azt jelenti, hogy a T1 stádiumú rektális rák a preoperatív szérum CEA emelkedésének bevonásával nagyobb figyelmet kell fordítania az onkológusokra.

tanulmányunkban azonban két korlátozás van. Egyrészt ez a tanulmány nem tartalmazott néhány ismert prognosztikai tényezőt végbélrák elemzéseinkben, beleértve a mikroszatellit instabilitási állapotát és a posztoperatív szövődményeket, amelyek nem voltak elérhetők a SEER adatbázisból, és bizonyos mértékben torzításokat vezethetnek be. Nem tudjuk megadni a CEA tartományait és középértékeit mindkét csoportban. Másrészt a jelen tanulmány retrospektív volt, nem pedig prospektív adatokon alapult. Ezért eredményeinket továbbra is validálni kell más kohorszokban, különösen nagy prospektív klinikai vizsgálatokban.

összefoglalva, tanulmányunk azt mutatja, hogy a T1 stádiumú végbélrák, amikor részt vesz a preoperatív szérum CEA emelkedésben, biológiailag agresszív betegség helyettesítője lehet, és korrelál a kedvezőtlen OS-vel és CSS-vel. Ezenkívül a rektális rák ezen alcsoportja nagyobb klinikai figyelmet érdemel az onkológusok számára. Eredményeink, ha a jövőbeni adatbázis-vizsgálatokban validálják, új terápiás ötletet nyújtana a korai stádiumú végbélrák számára.

Data Availability Statement

az ehhez a tanulmányhoz létrehozott adatkészletek kérésre rendelkezésre állnak a megfelelő szerző számára.

etikai nyilatkozat

a vizsgálatban részt vevő betegeket a SEER adatbázisból azonosították, és az adatok felhasználásának jóváhagyását a SEER programhoz benyújtott kérelem útján szerezték meg. Az intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyására nem volt szükség, mert a SEER adatbázis nyilvánosan elérhető.

szerzői hozzájárulások

az SW és a WG jelentős és közvetlen hozzájárulást nyújtott ehhez a tanulmányhoz, és jóváhagyta a benyújtást.

összeférhetetlenség

a szerzők kijelentik, hogy a kutatást olyan kereskedelmi vagy pénzügyi kapcsolatok hiányában végezték, amelyek potenciális összeférhetetlenségnek tekinthetők.

Köszönetnyilvánítás

ezt a munkát részben támogatta a Yancheng Orvostudományi és technológiai fejlesztési terve (YK2015075).