Intravénás klonidin: hasznos és biztonsági szedáció kritikus állapotú gyermekek számára

cél

a klonidin intravénás infúziójának hasznosságának és biztonságosságának meghatározása kritikus állapotú gyermekeknél.

módszerek

prospektív, egyközpontú megfigyelési tanulmány 2013 januárjától 2014 decemberéig. PICU a kórház Sant Joan d Enterprises.

eredmények

73 beteget vontak be. Medián életkor 7,9 hónap. A felvétel okai: légzési elégtelenség (42,5%) és poszt-szívműtét (30,1%). Medián PICU tartózkodás időtartama: 14 nap. 72 beteget intubáltak. A klonidin használatának medián napja 4 volt. A klonidin kiválasztásának oka: a korábbi szedáció javítása. Nem találtunk nagyobb káros hatásokat, de néhány tünetmentes bradycardiát.

következtetések

úgy tűnik, hogy a klonidin jó alternatíva a szedációhoz kritikusan beteg gyermekeknél.

kulcsszavak

klonidin, szedáció, kritikusan beteg gyermek

Bevezetés

kritikusan beteg gyermekek, akik felvették a gyermek intenzív osztály (PICU) gyakran kapnak fájdalomcsillapítást és szedációt a fájdalom, a kényelem és a biztonság érdekében. Ezen túlmenően a szedáció új célkitűzései közé tartozik a neuromuszkuláris rendszer működésének fenntartása a lélegeztető támogatás korai szakaszában, a beteg szinkronizálása a lélegeztetőgéppel és a keringési mellékhatások minimalizálása, miközben kiegyensúlyozza a beteg kényelmét és kognitív képességeit .

leggyakrabban opioidokat és benzodiazepineket adnak be, de ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása a toleranciával és a megvonással, a légzéshajtás elnyomásával, hosszan tartó szellőzéssel, székrekedéssel és késleltetett bélben történő táplálással jár .

a klonidin egy kevert alfa-1 és alfa-2 adrenoreceptor agonista, amelynek domináns alfa-2 hatása van . Nyugtató hatása van, amelyet a Pontine locus ceruleus posztszinaptikus alfa-2 receptoraihoz való kötődés közvetít, csökkentve a noradrenerg kimenetet, és ezáltal megkönnyítve a gátló neuronok, elsősorban a gamma-amino-vajsav rendszer tüzelését. A klonidin fájdalomcsillapító hatást fejt ki azáltal, hogy kötődik a dorzális szarvban és a gerinc feletti helyeken található alfa-2 receptorokhoz, és ezáltal csökkenti a P anyag felszabadulását . Perifériás értágulást és a szisztolés vérnyomás, a szívfrekvencia és a szívteljesítmény csökkenését is okozza a szimpatikus idegrendszer aktivitásának csökkentésével. A klonidin különböző fokú affinitással rendelkezik más sejtkomponensek, az úgynevezett Nonadrenerg imidazolin kötő helyek (Naib) iránt. Úgy tűnik, hogy a klonidin hipotenzív hatása inkább az egyik típusú Naib-hez, az I1 receptorokhoz való affinitásuknak köszönhető .

mivel a klonidin lipidben oldódik, behatol a vér-agy gáton, hogy elérje a hipotalamuszt és a medullát . Hatása előtt nem igényel átalakulást más anyaggá, és körülbelül 20-40% – A kötődik a fehérjéhez. A gyógyszer 50% – a metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká, amelyek 8-18 órás felezési idővel ürülnek a vizelettel .

a klonidin dózisfüggő szedációt biztosíthat kardiovaszkuláris stabilitással, valamint a gyógyszertolerancia és a megvonás észrevehető hiányával. Ezek a tulajdonságok arra utalnak, hogy a klonidin hasznos lehet folyamatos intravénás nyugtató a kritikusan beteg gyermeknél .

a klonidin alkalmazása gyermekgyógyászatban az elmúlt 10-15 évben nőtt . Számos tanulmány írja le a klonidin jótékony hatásait a premedikációra gyermek érzéstelenítésben, a kialakulási agitáció megelőzésében, a posztoperatív fájdalomcsillapítás meghosszabbításában a regionális érzéstelenítés kiegészítéseként, a műtét utáni hányás gyakoriságának csökkentésében, valamint a kialakulási delírium kezelésében . A klonidin alkalmazható opiát megvonási kezelésben, figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenességben, Tourette-szindrómában, skizofréniában és Korsakoff-szindrómában is .

azonban csecsemőknél és PICU-ban intravénás szedatív és fájdalomcsillapító szerként történő alkalmazásáról szóló jelentéseket nem vizsgálták kellőképpen .

a vizsgálat első célja az intravénás klonidin infúzió alkalmazásának leírása volt, más szedatív szerekkel együtt. A klonidin mellékhatásait is regisztráltuk tanulmányunkban, ami a második cél volt.

anyagok és módszerek

ez egy egyközpontú, prospektív, megfigyelési vizsgálat a klonidin intravénás infúziójának hatékonysága és biztonságossága kritikus betegeknél.

a vizsgálatot 2013 januárjától 2014 decemberéig végezték el a barcelonai (Spanyolország) felsőfokú kórház (Hospital Sant Joan De D) gyermek intenzív osztályán.

a PICU-ba felvett klonidin folyamatos infúzióval kezelt összes beteget bevontuk. Nincs kizárási kritériumunk.

az összegyűjtött adatok között szerepelt a nem, az életkor, a gyermekgyógyászati halálozási kockázat (Prism), a felvétel oka, a PICU-n való tartózkodás időtartama, a mechanikus szellőztetés és az inotropok napjai, a klonidin maximális és minimális dózisa, a választás oka, a megvonás oka és az egyidejű szedáció.

protokollunk szerint intravénás klonidint kezdünk a szedáció kiegészítéseként 7 napos intubálás után más nyugtatók elválasztása céljából, valamint az elvonás megelőzésére. Hemodinamikailag instabil betegeknél is alkalmazzák (a vérnyomás kevesebb, mint 10.percentilis) első lehetőségként a midazolám helyett, vagy amikor betegeink instabilak voltak a midazolám megkezdése után.

ezt a tanulmányt a helyi Etikai Bizottság hagyta jóvá. Minden szülőtől írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak.

statisztika

a kategorikus változókat százalékban, a folytonos változókat pedig 25-75 interkvartilis tartományú mediánokként fejeztük ki. A Student t vagy Wilcoxon tesztet használtuk a mediánok összehasonlítására, az eloszlástól függően. A statisztikai szignifikanciát a p

eredmények

a klonidin abbahagyásának okai a következők voltak: az extubálás előtt 12 betegnél (16,4%), az adagok lassú csökkentése és az orális adagolásra való áttérés 52-ben (71,2%), a beteg egyéb okok miatt bekövetkező halála 5-ben (6,8%). 4 beteg (5.5%) a klonidint a sinus bradycardia (a szívfrekvencia kevesebb, mint 10%) miatt állították le, amely a kezelés abbahagyása után megszűnt. Ezeknek a betegeknek nincs más oka a bradycardia szenvedésére.

a klonidinnek nem volt súlyos káros hatása a szívritmusra. A klonidin nem okozott alacsony vérnyomást, ami további inotrop igényt eredményezett a cél vérnyomás eléréséhez.

Vita

amennyire áttekintettük, a jelen tanulmány az intravénás klonidin beadásának egyik legnagyobb prospektív felmérése, amely kritikusan beteg gyermekekre összpontosít. Az utóbbi években azonban az alfa-agonisták alkalmazásával kapcsolatos tanulmányok növekedését figyelték meg, amint azt a szakirodalomban a közelmúltban közzétett szisztematikus áttekintés is mutatja . Az adatok nagyon heterogének, ami megakadályozza a jó következtetések levonását.

tapasztalataink szerint intravénás klonidint alkalmaztunk nagyszámú, széles életkorú és patológiás gyermekgyógyászati betegnél; a felvétel két fő oka azonban a légzési elégtelenség és a szívműtét utáni volt.

a klonidint rendszeresen használják fájdalomcsillapítóként és nyugtatóként az Egyesült Királyságban PICU . Konszenzus irányelvek a szedációról és a fájdalomcsillapításról kritikus állapotú gyermekek esetében intravénás klonidin adagját javasolják 0,1-2 mcg/kg/óra . Vizsgálatunkban legfeljebb 3 mcg/Kg/h dózistartományt használtunk. bár nem azonosítottunk jelentős nemkívánatos eseményeket az általunk alkalmazott nagyobb dózisoknál, kis mintánk mérete megakadályozza, hogy következtetéseket vonjunk le a biztonságról a legmagasabb dózisokban.

a klonidin alkalmazásának fő oka a korábbi szedáció javítása volt (80,8%), amint azt a kritikus gondozási környezetben leírták . A klonidin sokrétű profillal rendelkezik: szedáció kombinálva a légzési hajtóerő felkelthetőségével és megőrzésével, lehetővé téve a modern lélegeztetési technikák alkalmazását csökkentett intrathoracikus nyomással, ezért jobb elválasztás a mechanikus szellőzéstől. Pichot, et al. leírja továbbá az oxigénfogyasztás csökkentését, a vesefunkció megőrzését, a fehérje anyagcseréjének csökkentését, az artériás impedancia csökkenését, a bal kamrai teljesítmény javulását, az érrendszeri reaktivitás megőrzését exogén aminokkal szemben, a szív baroreflex reaktivitásának megőrzését, a vazomotoros baroreflex aktivitás megőrzését csökkentett nyomású alapponttal kombinálva, valamint a szöveti perfúzió javulását .

intravénás klonidint is alkalmaztunk az elvonás megelőzésére (11%). Néhány vizsgálatban hatékony analgetikumnak és szedatívnak bizonyult, és 0-24 hónapos midazolámmal és fentanillal kezelt csecsemőknél csökkentette az elvonási tüneteket, mint például a hypertonia, tachycardia és láz cardiovascularis műtétet követően .

a legfontosabb tanulmányokat 2014-ben tette közzé Wolf et al. és Hunseler, et al., amely arra a következtetésre jutott, hogy a klonidin intravénás folyamatos infúzióként jó alternatíva más nyugtatókkal kombinálva . Betegeink más, a klonidinhez kapcsolódó nyugtatókat kaptak opiátok vagy benzodiazepinek formájában, lehetővé téve ezen gyógyszerek adagjának jelentős csökkentését.

az intravénás klonidin társulását követő szedáció csökkenése különösen jelentős volt az opiátokban, a benzodiazepinekben, a propofolban és a levomepromazinban, olyan gyógyszerekben, amelyeknek fontos mellékhatásai lehetnek. Ez a tény különösen fontos, mert lehetővé teszi számunkra, hogy javítsuk betegeink globális biztonsági profilját.

az első vizsgálatban, amelyet Wolf et al. , 61 beteget kezeltek klonidinnel, szemben 59 midazolámmal kezelt beteggel egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban. Arra a következtetésre jutnak, hogy a klonidin valószínűleg költséghatékony nyugtató szer a PICU-ban a midazolámmal összehasonlítva. A Rebound hypertonia nem tűnt jelentős problémának, de a pulzusszámra gyakorolt hatása miatt speciális kardiovaszkuláris figyelmet kell fordítani a terhelési és a korai infúziós fázisban.

a második vizsgálatban, amelyet a H Enterprises végzett , 212 újszülöttet és 2 évesnél fiatalabb csecsemőt vontak be egy randomizált és kettős-vak vizsgálatba. A betegek az intubációt követő 4.napon klonidint (100) vagy placebót (112) kaptak, és a fentanilt és a midazolámot úgy módosították, hogy meghatározott szintű fájdalomcsillapítást és szedációt érjenek el. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a klonidin (1 mcg/kg/h) folyamatos infúziója szellőztetett újszülötteknél csökkentette a fentanil-és midazolámigényt, mélyebb fájdalomcsillapítással és szedációval, jelentős mellékhatások nélkül. E vizsgálatok szerint a klonidin jó alternatívának tűnik a nyugtatók adagjának csökkentése érdekében, amint azt tanulmányunkban megfigyeltük.

egy másik, Ambrose által végzett vizsgálatban az intravénás klonidin midazolámmal kombinálva dózisfüggő szedációt biztosított szellőztetett , kritikus állapotú gyermekeknél, anélkül, hogy káros hatással lett volna a kardiovaszkuláris teljesítményre, és kielégítő szedációs pontszámokat ért el. Ez azért fontos, mert ötvennégy betegünk inotrop terápiát igényelt, és a hemodinamikai stabilitás biztosítása fontos tény annak eldöntésekor, hogy melyik nyugtató megfelelő az egyes betegek számára. Bár a klonidin egyik hatása a hipotenzió, tanulmányunkban nem figyeltük meg. Valószínűleg az a tény, hogy sok beteg inotrop kezelésben részesült, elkerülte ezt a hatást, annak ellenére, hogy nem kellett jelentősen növelnie az adagokat.

Duffet és munkatársai. tanulmányozta az orális klonidin (5 mcg/kg) hatását mechanikusan szellőztetett gyermekeknél. 1 hónaptól 18 évig terjedő gyermekeket vontak be egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, kísérleti vizsgálatba. Arra a következtetésre jutnak, hogy a klonidin jó adjuváns lehet A szedációhoz ezeknél a betegeknél . Bár az alkalmazás különböző módjai vannak, tanulmányunk az intravénás infúzióra összpontosított. Az előnyök és hátrányok hasonlóak.

Lowery, et al. hosszú távú, körülbelül négy és fél hónapos használatról számolt be egy kritikusan beteg újszülöttnél a szedáció és a fájdalomkezelés kiegészítéseként .

az atrioventrikuláris blokk megjelenését többször leírták a klonidin mellékhatásaként . A klonidin a sinus lassulásához és a csomóvezetés csökkenéséhez vezet, ami kevésbé fontos, mint a béta-blokkoló alkalmazását követően. A PR intervallum meghosszabbítása hangsúlyosabb, ha a kiindulási PR intervallum hosszú .

Dawson egy esettanulmányról számolt be egy 10 éves fiúról, akinek sinus dysrhythmia, bradycardia (46 ütés/perc sebesség), első fokú szívblokk és több nem vezetett P hullám volt. 1994-ben Chandran abnormális EKG-eredményeket írt le olyan gyermekeknél, akik viszonylag alacsony dózisú klonidint szedtek . Azonban Kofoed, et al. bizonyította a kezelés előtti EKG-k szükségességét a szívhatások értékelésében, valamint a gyógyszer által kiváltott változások elválasztásának nehézségét a gyógyszerhatásoktól független variabilitástól. Tanulmányukban számos rendellenességet figyeltek meg, amelyek a klonidin szívhatásainak tulajdoníthatók a kezelés előtti adatok hiányában, valamint néhány variáció, amely nem a gyógyszerhatásoknak, hanem az EKG-k időbeli változékonyságának tudható be.

vizsgálatunkban nem tapasztaltunk a klonidin szívritmusra gyakorolt súlyos káros hatásait, és bár négy betegnél a klonidint a sinus bradycardia után leállították, tünetmentes volt és megszűnt a kezelés abbahagyása után, amelyet a literatura is leírt . Ezek a betegek azonos korúak voltak, és hasonló dózisú klonidint kaptak, mint azok, akik nem szenvedtek bradycardiában.

a légzésdepresszáns hatást gyermekek klonidinmérgezésében írták le 19 és számos esettanulmány, amely koraszülöttek, koraszülöttek és újszülöttek apnoéját írja le a caudalis klonidinnel kapcsolatban .

ennek a tanulmánynak vannak bizonyos korlátai. Az első az, hogy adataink egyetlen kórházi tanulmányon alapulnak, viszonylag kis mintamérettel, amelyből hiányzott a statisztikai erő. Nem használtunk szedációs / megvonási pontszámokat a gyógyszerek hatékonyságának értékelésére a vizsgálat idején, csak az orvos belátása szerint. Jelenleg ezeknek a pontszámoknak a használatát egységünkben szabványosítottuk. Másodszor, nem hasonlítottuk össze a klonidint a dexmedetomidinnel, mert nem volt ez a gyógyszer a kórházunkban. Az irodalomban nincs összehasonlítás a klonidin és a dexmedetomidin között a hatékonyság vagy a mellékhatások tekintetében, csak az egyes gyógyszerek összehasonlítása a többi nyugtatóval. Érdekes pont lehet tanulmányozni. Végül, mivel nem randomizált vizsgálat, nem hasonlítottuk össze ennek a gyógyszernek a hatékonyságát más nyugtatókkal szemben.

további prospektív vizsgálatok a klonidinnel mint kiegészítő szedatív szerrel kapcsolatban indokoltak, és az egyidejűleg alkalmazott opioidok és benzodiazepinek szigorú szabályozását is magukban kell foglalniuk annak érdekében, hogy minimalizálják azokat a változókat, amelyek megzavarhatják a beteg válaszainak értelmezését.

következtetés

a klonidin folyamatos intravénás infúzióban jó gyógyszer nyugtatóként vagy megvonási szindróma kezelésére. Ezenkívül jelentősen csökkenti az egyéb nyugtató gyógyszereket, amelyek fontos káros hatásokkal járhatnak. Kevés tapasztalat van a környezetünkben, de úgy tűnik, hogy biztonságos gyógyszer.

etikai jóváhagyás

ezt a tanulmányt a helyi Etikai Bizottság hagyta jóvá. Minden szülőtől írásbeli tájékozott beleegyezést kaptak.

pénzügyi támogatás

Nem szükséges.

összeférhetetlenség

nincs bejelentve.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) dexmedetomidin és klonidin: a második – az első vonalbeli nyugtató szerek a kritikus ellátás? J Intenzív Ellátás Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) a klonidin folyamatos infúziója szellőztetett újszülöttekben és csecsemőkben: randomizált, kontrollált vizsgálat. Pediatr Crit Ellátás Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) klonidin mechanikusan szellőztetett gyermekek szedációjában: kísérleti randomizált vizsgálat. J Crit Ellátás 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) klonidin a gyermekgyógyászatban – áttekintés. Indiai J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) intravénás klonidin infúzió kritikusan beteg gyermekeknél: dózisfüggő szedatív hatások és kardiovaszkuláris stabilitás. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) szisztematikus áttekintése és meta-analízise az intraoperatív a2-adrenerg agonisták hatása a posztoperatív viselkedésre gyermekeknél. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) a klonidin és a kapcsolódó gyógyszerek hipotenzív hatása az imidazolin kötőhelyek miatt? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) a klonidin hosszú távú alkalmazása kritikusan beteg csecsemőben. Gyermekgyógyászati Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) klonidin a kisgyermekeknél kialakuló agitáció megelőzésére: hatékonyság és helyreállítási profil. Gyermekgyógyászati Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, l kb, Eksborg s (2006) klonidin gyermekgyógyászati érzéstelenítésben: a szakirodalom áttekintése és összehasonlítás a benzodiazepinekkel premedikáció esetén. Acta Anaesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) klonidin: a benzodiazepinek alternatívája gyermekek premedikációjában. Curr Opin Anaesthesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) klonidin-erős fájdalomcsillapító adjuváns. Curr Opin Anaesthesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) a klonidin hatása az adenotonsillectomia utáni szedációra: leendő ellenőrzés. Gyermekgyógyászati Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) intravénás klonidin infúzió csecsemőknél kardiovaszkuláris műtét után. Gyermekgyógyászati Anaesth 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, Howlett MM, et al. (2016) A 6-agonisták hatékonysága a Szedációban a Gyermekkritikus ellátásban: Szisztematikus áttekintés. Pediatr Crit Care Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Az Egyesült Királyság jelenlegi szedációs gyakorlata a gyermekgyógyászati intenzív ellátásban. Paediatr Anaesth 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) konszenzusos iránymutatások a szedációról és a fájdalomcsillapításról a kritikus állapotú gyermekeknél. Intenzív Ellátás Med 32: 1125-1136.
18. farkas A, McKay a, Spowart C, Heather Granville, Angela Boland és mtsai. (2014) prospektív multicentrikus randomizált, kettős-vak, ekvivalencia vizsgálat, amely a klonidint és a midazolámot intravénás szedatív szerként hasonlította össze kritikusan beteg gyermekeknél: a SLEEPS (biztonságossági profil, hatásosság és egyenértékűség a gyermek intenzív terápiás Szedációban) tanulmány. Egészségügyi Technol Assess 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) a klonidin lenyelésének kezelése gyermekeknél. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) klonidin túladagolás: hat eset jelentése és az irodalom áttekintése. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, OESTERHELD JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Esetsorozat: a klonidinnek nincs szisztematikus hatása a gyermekek PR-vagy QTc-intervallumaira. J Am Acad Gyermek Adolesc Pszichiátria 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) Clonidine and sudden death. Gyermekgyógyászat 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) a bradycardia előfordulása a műtőbe érkezéskor orális vagy intravénás klonidinnel történő premedikáció után gyermekeknél. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) preoperatív apnoe koraszülött csecsemőnél ropivakainnal és klonidinnel végzett caudalis blokk után. Gyermekgyógyászati Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) lehet egy adag 2microg.kg (-1) a caudalis klonidin légzési depressziót okoz újszülöttekben? Gyermekgyógyászati Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) a klonidin koraszülött-csecsemő caudalis érzéstelenítésben felelős lehet a posztoperatív apnoéért. Reg Anesth Fájdalom Med 26: 83-85.