kísérleti és terápiás orvoslás

Bevezetés

a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a reumatoidarthritis (RA) olyan szisztémás autoimmun betegségek, amelyek megtámadhatják a test sejtjeit és szöveteit, gyulladást és szövetkárosodást okozva. Az SLE és az RA fejlesztési folyamatai és mechanizmusainem eléggé megalapozottak. A tünetek hasonlósága miatt (1,2) e két betegség differenciáldiagnózisa és kezelése kihívást jelent. Klinikailag laboratóriumi vizsgálatok végezhetőkkülönböző szérum markerek (3,4).

megfigyeltek bizonyos különbségeket az SLE és RA közötti patogenezisben, klinikai tünetekben és autoantitestváltozásokban (5). Ezek azt jelzika szérum markerek számos szempontból képesek tükrözni a kettő közötti különbségeket. A jelenlegi tanulmányban a szérum markerek szerepének szemléltetése érdekében az SLE és RA betegségaktivitásának differenciáldiagnózisában és értékelésében, valamint a különböző patogén mechanizmusok kidolgozásában tanulmányoztuk a C3 és C4 komplementerek, valamint a CRP szerepét, amelyek szorosan kapcsolódnak a gyulladásos válaszhoz.

anyagok és módszerek

betegpopuláció

összesen 347 SLE-beteget és 382 RA-beteget választottak ki véletlenszerűen a Harbini Orvostudományi Egyetem (Harbin, Kína)másodállású kórházában kezelt személyek közül 2009 és 2012 között. Minden beteg tájékozott beleegyezést adott ésmegfelelt az American College of Rheumatology 1990 kritériumainak a szisztémás lupus erythematosus osztályozásához (6,7). A tanulmányt a Harbin Medical Universiy intézményi kutatási testülete hagyta jóvá. A klinikai adatgyűjtést, valamint a diagnózis és a betegségaktivitás értékelését ugyanaz az orvos végezte. A kontrollcsoport 66 erythema nodosumpatiensből állt.

betegségaktivitás és tanfolyamértékelés

az SLE-betegségaktivitás értékelését a szisztémás Lupus Erythematosus Betegségaktivitásindex (SLEDAI) minősítési rendszerrel végezték. A gladmanet al (8) kritériumai szerint a minősítések a következők voltak: 0-9 az SLE betegek enyhe aktivitására, 10-14 az SLE betegek mérsékelt aktivitására, és 65 az SLE betegek súlyos aktivitására. Az RA-betegség aktivitásának értékelését a DAS28 minősítési rendszerrel (9) végezték,amely a következő minősítésekkel rendelkezik: <3,2 enyhe aktivitás esetén,3,2–5.1 mérsékelt aktivitás esetén és >5, 1 súlyos aktivitás esetén. A betegség progressziója alapján meghatározták a lázat és a fáradtságot, mivel a korai tüneteket, az ízületi fájdalmat és a pillangókiütést metafázisos tünetekként, a szájüregi fekélyeket pedig késői tünetként határozták meg.

Szérumminták

a szérummintákat a betegektől vettük.A c3-at, C4-et és CRP-t latexszel fokozott nephelometriával mértük a Behring analizátoron végzett nagy érzékenységű vizsgálatokkal (Bn100nephelométer; Dade Behring, Marburg, Németország). A CRP koncentrációja általában 5 mg/l alatt volt. A C3 és C4 kiegészítők normál tartománya 0,9–1,8 g/l, illetve 0,1–0,4 g/l volt.

statisztikai elemzés

az SPSS 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA), a C3 és C4 kiegészítések, valamint a CRP szintek különbségeit a csoportok között egy diák t-tesztjével hasonlították össze. A betegség aktivitásának C3-Mal, C4-gyel és CRP-vel való korrelációját linearkorrelációs analízissel elemeztük. Az adatokat átlagként mutatjuk be 6 SD.A p<0,05 statisztikailag szignifikáns eredményt jelez.

eredmények

változások a C3, C4 és CRP-ben az SLE-ben és a Rapatensekben

a klinikai adatokból és a szérum markerek titeréből azt tapasztaltuk,hogy az SLE-ben szenvedő betegeknél a komplement C3 és C4 szintek alacsonyabbak voltak, mint a normál egyéneknél és az RA-ban szenvedő betegeknél (P< 0, 05; Fig. 1A). Az RA-ban szenvedő betegeknél a CRP-szint magasabb volt, mint a kontrollcsoportban és az SLE-ben szenvedő betegeknél (P<0, 05; Fig. 1B).

az SLE és RA differenciáldiagnosztikája C3, C4 és CRP

a kontrollok, az SLE és RA betegek klinikai adatait gyűjtötték össze, beleértve a nemet, az életkorot, a betegség időtartamát, a DAS28 besorolást, a szánkózás besorolását, a komplement C3, a komplement C4 és a CRP-t(I. táblázat). Összehasonlításokat végeztek hasonló tünetekkel rendelkező SLE és RA betegek között. Az eredmények azt mutatták, hogy SLE és RA betegek lázas és fáradt, nem volt szignifikáns különbség a szintek komplementsc3 és C4 és CRP (P>0,05). Az ízületi fájdalomban, pillangókiütésben és szájfekélyben szenvedő SLE betegeknél azonban a komplement C3 és C4 szintek jelentősen csökkentek (P<0, 05). RA betegeknél ezektünetek, a CRP szignifikáns növekedése volt (P<0,05; II. táblázat). Ez arra utal, hogy amikor ízületi fájdalom, pillangókiütés és szájüregi fekély jelentkezik, a komplement C3 és C4 szint csökkenésével, valamint változatlan CRP szinttel rendelkező betegeknél SLE diagnosztizálható. Ezzel szemben azoknál a betegeknél, akiknél a CRP szintje emelkedett, és a komplement C3 és C4 szintje nem változott, RA-t lehet diagnosztizálni. Ez arra utal, hogy bár a C3 és C4 kiegészítők és a CRP nem mutatták az SLE és a RAwith láz és fáradtság differenciáldiagnózisát, hasznosak lehetnek az SLE és RA differenciáldiagnózisában ízületi fájdalommal, pillangókiütéssel és szájüregi fekélygel.

I. táblázat a kontroll, SLE andRA betegek klinikai adatai.

táblázat. a C3, C4 és CRP alkalmazása az SLE és RA differenciáldiagnózisában.

a betegség aktivitásának korrelációja a C3,C4 és CRP-vel

az SLE és RA betegeket a betegség aktivitása szerint enyhe,közepes és súlyos csoportokba sorolták. A betegség aktivitásának korrelációját és a szérummarkerek változásait elemezték. Az eredmények azt mutatták, hogy a komplement C3 és C4 titerek negatív korrelációban voltak az SLE betegség aktivitásával (korrelációs együttható r=-0,535 és -0,397 a C3 és C4 esetében, P<0,05; ábra. 2A és B). Nem volt szignifikáns korreláció a CRP titer és a szánkózás aktivitása között (r=0,068, P>0.05; ábra. 2C). A CRP titer azonban voltpozitívan korrelált az RA betegség aktivitásával(r=0,386, P<0,05; ábra. 3C). A komplement C3 és C4 titerek nem korreláltak az RA-betegség aktivitásával (r=0,014 és 0,099 a C3 és C4 esetében, p>0,05;Fig. 3A és B). Ahogy az SLE és RA betegségaktivitása nőtt, a komplement C3 és C4 szintek csökkentek (P<0,05) és a CRP szint emelkedett(P<0,05; III.táblázat).

III. táblázat a C3, C4 és CRP értékelése a SLEand RA betegség aktivitásában.

az SLE és RA klinikai előrejelzését C3, C4 és CRP

a szérum markerek változásait SLE-ben és Rapatiensekben elemezték a különböző stádiumú tünetek szerint (IV.táblázat). Az ízületi fájdalom,a pillangókiütések és a szájüregi fekély nagyobb kockázatát igazolták SLE betegeknél a komplement C3 csökkenésével együtt, de a C4 nem (P<0, 05).A komplement C4 és a CRP fokozott szabályozása növelte az ízületi fájdalom, a pillangókiütés és a szájfekély kockázatát RA-s betegeknél (P<0, 05). Az SLE-ben szenvedő betegeknél azonban a C4 és a CRP szintek nem változtak jelentősen a betegség folyamán. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a komplement C3-csökkentés az SLE középső és késői stádiumának jele volt, míg a komplement C4 és a Crpupreguláció az RA középső és késői stádiumát jelezte.

IV. táblázat a C3, C4 és CRP prediktív értéke az SLE és RA betegség progressziójára vonatkozóan.

a Lupus és a rheumatoid arthritis jellemzőautoimmun betegségek. Mivel az SLE és RA betegek 80% – a lázas és fáradt a korai szakaszban, nehéz megkülönböztetni e két rendellenesség között (10).Korábbi tanulmányok (11,12) kimutatták, hogy a vér markerek lehetneka két betegség kiegészítő diagnózisaként használják. A markerek azonban nem specifikusak, és szerepük az SLE és Ra differenciáldiagnózisában, előrejelzésében és betegségaktivitásának értékelésében nem ismert. Ezenkívül ritkán számoltak be a szérum markerek szerepérőlkülönböző régiók és etnikai hovatartozás (13). Ebben a tanulmányban elemeztük a kiegészítők és a CRP szerepét az SLE és RA betegségaktivitásának differenciáldiagnózisában és értékelésében.

az eredmények azt mutatták, hogy a sleand RA korai szakaszában nem volt egyértelmű különbség a C3, C4 orcrp titerében. A középső és késői stádiumokban azonban a komplement C3 és C4 szintek szignifikánsan csökkentek az SLE-ben szenvedő betegeknél, a CRP szintek pedig emelkedtek az RA-ban szenvedő betegeknél. Ez azt sugallja, hogy a C3 és C4 kiegészítőknek és a CRP-nek nincs jelentősége az SLE és RA differenciáldiagnózisában a korai szakaszban. Ez összefüggésben lehet akönnyű gyulladás elején ezeket a betegségeket. A közép-és késői szakaszban azonban a kiegészítő C3-és C4-szint jelentősen csökkent, a CRP-szint viszont nem csökkent az álmos betegek esetében. Ezzel szemben RA-s betegeknél a CRP-szint markánsan csökkent, és a komplement C3 és C4 szintekben nem észleltek változást. Az SLE és az RA eltérő patogenezise a szérummarkerek eltéréseinek tudható be, bár a gyulladás az SLE és az RA gyakori szövődménye. Például SLE-ben szenvedő betegeknél a komplementszintek csökkenését kiválthatja a vese-mentesítés és az immunkomplex lerakódás növekedése, míg RA-ban szenvedő betegeknél a CRP-szint fokozatosan emelkedett, és pozitívan kapcsolódott a gyulladáshoz. Ezek a változások összhangban voltak a korábbi megállapításokkal (14).

egy korábbi vizsgálat azt mutatta, hogy a C3 és C4 kiegészítések csökkentek az ofRA betegségben szenvedő kaukázusi egyéneknél (15). A tajvani (kínai Köztársaság) magánszemélyeknél azonban csak a complementC4 kapcsolódott az SLE-hez (16). Jelen tanulmányunkban azt tapasztaltuk, hogy Észak-Kínában a komplement C3 és C4 szintek csökkentek az SLE-betegség aktivitásának hatására, míg a CRP szintje nem változott jelentősen. RA-ban szenvedő betegeknél a komplement C3 és C4 szintek általában emelkedtek a betegség aktivitásának növekedésével, de nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket.Bár a kaukázusi SLE-betegek vizsgálata azt mutatta, hogy a CRP-szintek a SLEDAI-pontszámokkal együtt növekedtek (17), a jelen vizsgálatban nem észleltek változást a CRP-titerben az SLE-betegeknél, bár RA-betegeknél növekedést figyeltek meg. Eredményeink azt mutatják, hogy az észak-kínai SLE-és RA-aktivitás, valamint az előrehaladás értékelését megkönnyítheti a C3 és C4 kiegészítések, valamint a CRP mérése. Ezenkívül ezek az adatok arra utalnak, hogy az etnikai hovatartozás befolyásolja az ofC3, C4 és CRP szerepét az SLE és RA differenciáldiagnózisában.

az SLE-ben és RA-ban szenvedő betegek többségeláz-és fáradtságtünetek a betegség korai szakaszában.A betegség előrehaladásával a betegek ízületi fájdalommal rendelkeznekés pillangó kiütés. Végül mikrocirkulációs rendellenességek és szóbeliulkerek jelennek meg (18). A betegségfolyamat alapján a lázat és a fáradtságot korai tünetekként, az ízületi fájdalmat és a pillangókiütést metafázisos tünetekként, a szájfekélyt pedig késői fázisú tünetekként jellemeztük. Ez az osztályozási módszer volta betegek többségének klinikai tüneteivel összhangban. Mivel ez a besorolási módszer tükrözhetia betegség dinamikáját, alkalmaztuk a szérummarkerek szerepének felmérésére a betegség előrejelzésében és értékelésében. Egy korábbi vizsgálatban a komplement C3 és C4 szintek csökkenését figyelték meg ízületi fájdalommal, pillangókiütéssel és oralulcer-ekkel küszködő SLE betegeknél. Ebben a szakaszban azonban nem észleltek jelentős változásokat a CRP-szintekben (10). Rapatensekben a komplementrendszer klasszikus útja fontos szerepet játszik a gyulladásban; ezt az utat a CRP aktiválhatja (19). Egy olyan vizsgálatban, amelyben a Rapatenseket anti-TNF-ons antitestekkel kezelték, egyes betegeknél a komplementrendszer szintje nem csökkent a CRP-vel. Ez azt sugallja, hogy a komplementrendszer aktiválását nem kizárólag a CRP szabályozza (20). Tanulmányunkban a reducedcomplement C3 szintek szignifikánsan korreláltak az SLE középső és késői stádiumú tüneteivel, de nem RA. A korai stádiumhoz képest a komplement C4 és a CRP növekedése korrelált az RA középső és késői stádiumú tüneteivel, de az SLE nem. A komplement C4 és CRP szintek emelkedése korrelált az RA középső és késői stádiumú tüneteivel, de az SLE nem. Ezek az eredmények eltérnek a korábbi tanulmányokétól. A betegség progressziójaés a betegek genetikai háttere eltérő lehet. Vizsgálatunk kimutatta, hogy a C3, C4 és CRP fontos szerepet játszanak az SLE és RA klinikai tüneteinek differenciáldiagnózisában és előrejelzésében.

bár vannak bizonyos különbségek a C3 és C4 kiegészítők és a CRP szerepeiben az SLE és RA differenciáldiagnózisában (21,22), eredményeink azt mutatták, hogy az észak-kínai SLE andRA betegeknél a C3, C4 és CRP használható a differenciáldiagnózishoz, a tünetek előrejelzéséhez és a betegség előrehaladásának értékeléséhez. Ezenkívül ezek az eredmények ezt tovább bizonyítottáka KOMPLEMENT csökkentését az immunkomplexnek kell okozniamelyek hozzájárultak az SLE patogeneziséhez. Bycontrast, RA elsősorban okozta gyulladásos faktorok secretedfrom T-sejtek követően autoantigén változások. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a különböző gyulladásos utak közvetíthetik az SLE és RA patogenézisét és fejlődését. Bár bizonyos hasonlóságok mutatkoztak az SLE és RA tüneteiben, betegség lefolyásában és szérummarkereiben, a gyulladásos faktorok változásait heterogénnek találták. A betegség jellege különbözik a SLEand RA között.

köszönetnyilvánítások

ezt a tanulmányt a kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (NSFC;2006AA02Z4B1, J0730858, J0830834).