Királis gyógyszerek

az elmúlt években egyre több királis új kémiai entitás (NCEs) lépett be a gyógyszeripari vállalatok csővezetékébe. Ezen nce-k többsége csak egy aszimmetrikus központot tartalmaz, tehát elméletileg két gyógyszer enantiomer áll rendelkezésre. Köztudott, hogy néha csak az egyik enantiomernek van terápiás hatása, míg a másiknak teljesen más hatása lehet, egyáltalán nincs hatása, vagy akár nemkívánatos mellékhatásai is lehetnek. A tiszta királis gyógyszerek kifejlesztése iránti folyamatos érdeklődés elősegíti az új aszimmetrikus szintézis módszerek kifejlesztését, de néha a fejlesztésre való összpontosítás elhomályosítja vagy akár elhanyagolja a közös módszereket.

királis gyógyszerek

ennek az elhanyagolásnak számos oka van, beleértve a tudományos és marketing komponenseket, de néha a kereskedelmi gyógyszerek fejlesztésének finom pontjainak tudatlanságát is. Az elmúlt években ismert tendencia az ismert racém keverékek egyetlen enantiomerjeinek forgalmazása, nagy értékesítési sikerekkel, mint például az escitalopram (1) és az esomeprazol (2); de ettől a ponttól kezdve az aszimmetrikus szintézis gondolata a kezdetektől fogva a gyógyszerfelfedezési folyamat kulcsfontosságú, alapvető eleme. A vegyület kívánt enantiomerjének előállítására azonban három lehetőség áll rendelkezésre: először a vegyület enantioszelektív szintézise; másodszor királis preparatív HPLC; harmadszor pedig a keverék klasszikus racém felbontása.

bár gazdasági szempontból a legjobb megoldás az aszimmetrikus szintézis lehet, az aszimmetrikus módszerek fejlesztése általában a projekt fejlesztési szakaszaiban van értelme, ahol a költség minden, időt és erőfeszítést igényel. Nagy hangsúlyt fektettek az aszimmetrikus homogén katalizátorok és biokatalizátorok (azaz enzimek) kifejlesztésére, de a preklinikai vizsgálatokhoz gyorsan több száz gramm enantiomerikusan tiszta vegyületre van szükség,ami a fejlődés minden nap szembesül.

néhány további pontot figyelembe kell venni az aszimmetrikus szintézis és a racém szintézis kiegyensúlyozásakor:

1. Jobb lehet először mindkét enantiomert kipróbálni. Az FDA útmutatásai szerint, ‘általában, fontosabb mindkét enantiomert klinikailag értékelni, és csak egy kifejlesztését fontolóra venni, ha mindkét enantiomer farmakológiailag aktív, de jelentősen különbözik a hatékonyság, specifitás, vagy maximális hatás, mint amikor az egyik izomer lényegében inert.’ (3)

2. Szabályozási szempontból mindkét enantiomert meg kell vizsgálni: Egyetlen enantiomer vagy enantiomerek keverékének farmakokinetikájának értékeléséhez a gyártóknak mennyiségi vizsgálatokat kell kidolgozniuk az egyes enantiomerekre in vivo mintákban a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában. Ez lehetővé teszi az egyes izomerek interkonverziós potenciáljának, valamint abszorpciós, eloszlási, biotranszformációs és exkréciós (ADBE) profiljának értékelését.'(3)

3. Nem mindig lehetséges mindkét enantiomert aszimmetrikus szintézissel előállítani, különösen a biokatalízis során. Azaz., az X enzim csodálatosan adja meg a kívánt enantiomert, de nincs x antienzim (vagy más más enzim), amely a másik enantiomert előállítaná.

4. A kevésbé kihívónak és/vagy technológiailag elavultnak vélt egyszerűbb módszerek kifejlesztése megakadályozhatja a versenytársak esetleges kihívásait, és meghosszabbíthatja a gyógyszer élettartamát. (4)

a királis preparatív HPCL kiváló megoldás a preklinikai szakaszokon, mivel mind a tiszta enantiomereket, mind a toxikológiai vizsgálatokat elvégzi, de általában túl drága ahhoz, hogy a gyártásban használják, bár vannak kivételek, mint az escitalopram. (5)

végül a racém felbontási eljárás a racém keveréket használja nyersanyagként egy kristályosítási folyamathoz, ahol királis adjuvánst vezetünk be, a kívánt enantiomer sóját elválasztjuk, és az egyetlen enantiomert felszabadítjuk. Bár ez a folyamat a nyersanyag legalább felét adja, gyorsan fejlődik, jó kémiai és optikai tisztaságúvá teszi a terméket, és olcsó. Ez egy népszerű módszer, és sok gyógyszer racém megoldási folyamaton keresztül készül.

vizsgálati esetként az egyik ügyfelünk azzal a kéréssel fordult hozzánk, hogy dolgozzon ki egy racém felbontási módszert egy ígéretes preklinikai jelölt számára. A kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy az S enantiomer jobb aktivitást mutatott, mint az R. A kiralitás egy keton aminatív redukciójával bevezetett dimetil-amino-részből származott. Egy egyszerű útvonal részleteit két lépésben kaptuk meg, figyelembe véve, hogy a tengelykapcsolóhoz szükséges építőelemet is szállították. A vegyület enantioszelektív szintézisének módszerét fejlesztették ki, de a szellemi tulajdonra vonatkozó állítások fedezésére és az enantiomerikusan tiszta vegyület nagyobb tételeinek gyorsabb ellátására a következő kísérletekhez klasszikus racém felbontásra volt szükség. A kísérlet tervezésének (DoE) elveit, párhuzamosítási technikáit és elemzési készségeit alkalmaztuk a problémára, és nyolc hét alatt nem egy, hanem két megoldást kínáltunk ügyfelünknek, szélesebb körű feltételekkel a választáshoz.

következtetésként minden alternatívának előnyei és hátrányai vannak. Nem csak a költségeket kell figyelembe venni, hanem az időnyomást, a technológiai megvalósíthatóságot és a fontos szellemi tulajdonjogi kérdések lefedettségét is, amikor a termék a szabályozási szakaszokkal szembesül.

(1) az Escitalopram (Lexapro/Cipralex) a Citalopram (Celexa/Cipramil) egyetlen enantiomerje.

(2) az ezomeprazol (Nexium) az Omeprazol egyetlen enantiomerje (jelenleg Generikus).

(3) FDA: új sztereoizomer gyógyszerek kifejlesztése (lásd az FDA webhelyét)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) A Lundbeck gyártotta szimulált mozgó Ágykromatográfiával.