Klozapin és agranulocytosis Spanyolországban: van-e biztonságosabb népességünk? 5 éves haematológiai nyomon követés / Revista de Psiquiatr CAC y Salud Mental (angol kiadás)

Bevezetés

a klozapin, egy második generációs antipszichotikum, a refrakter skizofréniában szenvedő betegek választott kezelése, mivel hatékonyabbnak bizonyult, mint más létező antipszichotikumok, mind tipikusak, mind atipikusak.1-7 1958-ban fedezték fel, ez volt az első atipikus antipszichotikum, amely hatékony a pozitív és negatív skizofrén tünetek kezelésében,8,9, amely az extrapiramidális káros hatások kedvező profilja mellett nagy várakozásokat váltott ki az akkori tudományos és klinikai világban. Fejlesztése és kereskedelmi forgalomba hozatala azonban 1975-ben megszakadt a klozapinnal kezelt finnországi agranulocytosisban szenvedő betegekre vonatkozó információk miatt.8,10,11

a későbbi években vérvizsgálatot végeztek, amely klinikailag kedvező eredményeket mutatott.7,12 a klozapin alkalmazását az Food and Drug Administration (FDA) hagyta jóvá 1990-ben, mint exkluzív kezelést a rezisztens skizofréniában szenvedő betegek számára, akiket szintén szigorú vérellenőrzésnek vetnének alá. Azóta a klozapint 1993-ban fokozatosan újra bevezették az Egészségügyi Minisztérium által előírt szigorú feltételek mellett, akik az alkalmazások korlátozásával és a differenciál fehérvérsejtszám szigorú ellenőrzésének betartatásával biztosították a kezelés megkezdése előtt, hetente az első 18 hétben és havonta utána (ábra. 1 és 2).

1. ábra.

fehérvérsejtszám az első 18 hétben (n=231).

(0.12 MB).

2. ábra.

18 hetes szám (n=231).

(0.28 MB).

az agranulocytosis és a neutropenia előfordulási gyakorisága jelentős eltéréseket mutat a minta méretétől és a vizsgálat befejezésének helyétől függően.13 a nagyobb mintaméretű követési kohorszokban az agranulocytosis, illetve a neutropenia incidenciája sorrendben körülbelül 1%, illetve 3% volt.14-16 az agranulocitózis esetek 95% – a a kezelés első 6 hónapjában jelent meg, a kockázat az első 3 hónapban még nagyobb volt.16 a klozapin agranulocitózist indukáló pontos mechanizmusa nem teljesen világos. Bizonyíték van arra, hogy immunmediált reakcióval jár17, és hogy bizonyos tényezők, például az etnikai hovatartozás és a vizsgált populációk életkora beavatkozhat.14-16,18-21 felismertük, hogy ez a gyógyszer mennyire fontos a rezisztens betegek kezelésében, és mennyire kevés adat áll rendelkezésre az agranulocytosis kockázatáról a lakosság körében. Következésképpen annak érdekében, hogy értékelje a vérdiszkrázis kialakulásának kockázatát, elkészítettük ezt a prospektív 5 éves követést a klozapin klinikán kezelt betegek kohorszáról (1.és 2. táblázat).

módszerek és anyagok

a vizsgálat során a Clozapine Clinic of Ambulant Care a Neuroscience Institute-ban a barcelonai Cl Enterprises kórházban kezelt betegek egy csoportját vonták be. A betegek teljesítették az ICD-10 által meghatározott kritériumokat skizofrénia, skizoaffektív rendellenesség vagy pszichotikus tünetekkel járó bipoláris rendellenesség diagnosztizálására. A klozapin-kezelést a korábbi antipszichotikus kezeléssel szembeni ellenállásuk miatt kezdték meg. Ezt a rezisztenciát a pszichotikus tünetek fennmaradása határozza meg annak ellenére, hogy egymást követő kezelés 2 antipszichotikum terápiás dózisával történik, egymástól 6 hónapon belül; vagy más antipszichotikumokkal történő kezelés intoleranciája súlyos káros vagy kezelhetetlen neurológiai reakciók (extrapiramidális tünetek vagy tardív diszkinézia) miatt.

ezeknél a betegeknél a fehérvérsejtszámot és az abszolút neutrofilszámot a jelenlegi előírásoknak megfelelően hetente, a kezelés első 18 hetében, majd azt követően havonta végezték el.

a klozapin és a norklozapin plazmakoncentrációját nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával határozták meg egy 112 betegből álló alcsoportban. Az összes beteget bevontuk, akik csatlakoztak a vizsgálathoz, miután a technika rendelkezésre állt laboratóriumunkban ebben az alcsoportban.

a vérértékekre hivatkozva a felvétel kritériumának tekintettük, hogy az esetek legalább 4 hónapos nyomon követést végeztek a központunkban, és nem kevesebb, mint 24 hónapos nyomon követés ezen esetekben egy másik központból. Azokat a betegeket is bevonják, akik a klozapin-kezelést a követési eljárást előíró előírások hatálybalépése előtt kezdték meg.22

e vizsgálat alkalmazásában a leukopenia, neutropenia és agranulocytosis definíciói nemzetközileg elfogadottak. A leukopeniát 3 609/l-nél kisebb fehérvérsejtszámmal határozták meg, a neutropeniát pedig 0,5 109/l és 1,5 109/l közötti neutrofilszám jellemezte. az Agranulocytosist 0,5 109/l-nél kisebb granulocitaszámmal határozták meg. Hasonlóképpen, a neutrophilia és a leukocytosis meghatározása szerint a neutrophilszám kevesebb, mint 7,5 609/l, a fehérvérsejtszám pedig kevesebb, mint 11,5 109/L volt. Ebben a vizsgálatban az időkritériumot 3 egymást követő rendellenes számként határozták meg a heti utánkövetés során, 2 pedig a havi utánkövetés során.

az elvégzett meghatározások során a neutrofil-és fehérvérsejt-értékek közötti különbségek elemzéséhez a kezdeti méréstől a következő mérésekig a variancia-analízist alkalmazták az ismételt mérésekhez. Azon pontok meghatározásához, ahol jelentős különbségek merültek fel, kiszámították az alanyokon belüli a priori kontrasztokat, összehasonlítva az egyes meghatározásokat az eredetivel.

eredmények

a minta 271 betegből állt, akiknek 63, 5% – a férfi volt. Az átlagéletkor 32,3 év volt (szórás 10,5), az intervallum 18,2-ről 78,7 évre változott. A klozapin adagolása a követés során 25 és 600 mg/nap között volt. Az alkalmazott átlagos dózis 227,6 mg/nap (standard eltérés = 118,7), a medián pedig 200 mg/nap volt.

a klozapin és a norklozapin plazmakoncentrációját a kohorsz 112 betegéből álló alcsoportjában figyelték meg, amely 38 nőből állt, átlagos dózisa 207,6 mg/nap és 74 férfi átlagos dózisa 256 mg/nap volt. A klozapin és a norklozapin plazmakoncentrációja nőknél sorrendben 239,1 ng/ml és 138,2 ng/ml volt, férfiaknál 274,7 ng/ml és 166,3 ng/ml.

a követés első 18 hetét lezáró összesen 231 esetből 3 leukopeniát (1,3%), 7 neutropeniát (3,0%) és agranulocytosist nem figyeltek meg.

a neutrofilek és a fehérvérsejtek számának hirtelen emelkedése az első hetekben felkeltette a figyelmet. Ez a növekedés a második és a harmadik hét között érte el a maximális pontot, jelentős különbség volt ezek és az alapszám között. Ezt követően a szám fokozatosan csökkenni kezdett, amíg a különbség szignifikánssá nem vált az elmúlt 4 hétben a neutrofilek és az elmúlt 10 hétben a fehérvérsejtek esetében.

a követés következő 2 évében ez a különbség fenntartotta a szignifikanciát (P

0.005 Pillai nyomai szerint), bár a grófok általában stabilizálódtak. A teljes mintában egy új leukopenia és neutropenia esetet figyeltek meg (n=120).

a hematológiai számok teljes havi nyomon követése 5 év alatt 69 beteg esetében történt. Ezekben az években nem figyeltek meg új leukopeniás vagy neutropeniás eseteket, és a számlálási görbe a határértékek felé fordult.

az említett 2 eset közül 1 esetben úgy döntöttünk, hogy felfüggesztjük a kezelést annak érdekében, hogy a neutrofilszám alacsony maradjon, a másikban pedig az egyszerű epilepsziás rohamok megjelenése miatt.

megbeszélés

a klozapinnal kezelt betegek kohorszában 3%-os neutropenia prevalenciát figyeltek meg, amely a követés első néhány hónapjában koncentrálódott, ami megegyezik más szerzők által közzétett adatokkal.23 egyetlen beteg sem mutatott agranulocytosist.

a mintában szereplő betegek többségénél rezisztens pszichózist diagnosztizáltak, vagy más antipszichotikus kezelések alkalmazásával kapcsolatban jelentős káros hatásokat mutattak.

a rezisztens skizofrénia prevalenciájára vonatkozó becslések a meghatározástól függően változnak, de becslések szerint a skizofréniában szenvedő betegek egyötöde és egyharmada nem optimális választ ad az antipszichotikus kezelésre. Ez figyelmet érdemel abban, hogy a klozapin előnyeinek jelenlegi tudományos bizonyítékai ellenére a skizofrénia kezelésében alkalmazott egyéb antipszichotikumokkal szemben ez a gyógyszer továbbra is alulhasznált.24 Az Egyesült Államokban a klozapin receptek aránya más antipszichotikumokhoz képest nem érte el a 3,5% – ot a 2008-2009 közötti időszakban.25 egy olasz mintában a megfigyelt százalék 1,5% volt.26

úgy tűnik, hogy a klozapin felírását korlátozzák olyan káros hatásai, mint a nyáladzás, szédülés, székrekedés és egyéb tünetek, amelyek potenciálisan növelhetik a betegek morbiditását és mortalitását, például metabolikus szindróma, agranulocytosis, myocarditis, cardiomyopathia és a görcsküszöb csökkenése. Továbbá, Tiihonen et al.27 (amelyben 10 éves követést végeztek egy 66 881 skizofrénia diagnózisú betegből álló Finn kohorszban), a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a klozapinnal kezelt betegeknél volt a legalacsonyabb a korai halálozás kockázata, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik más antipszichotikumokat szedtek, és azokkal a betegekkel, akik rendszeresen nem szedtek antipszichotikumokat. Ezt a védőhatást részben közvetítheti az öngyilkossági kockázat csökkenése.28 a szerzők azt javasolták, hogy a klozapin használatára vonatkozó korlátozások “több ezer korai halálesetet okozhattak.”

az a tény, hogy a klozapin-kezelés alatt álló betegek többsége rezisztens vagy korábban jelentős káros hatással volt más antipszichotikumokra, megnehezíti a klozapin-kezelés felfüggesztéséről szóló döntést. Sok orvos fontolóra veszi a klozapin újrakezdését olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében neutropenia szerepel annak kockázata ellenére, hogy ez magában foglalhatja.29,30

a klozapin mind közvetlenül (amint azt korábban megvizsgáltuk), mind közvetve kapcsolódhat a neutropeniához. Ez utóbbiak közé tartozik a jóindulatú etnikai neutropenia, az egyidejűleg vagy a klozapinnal való kölcsönhatás révén alkalmazott egyéb gyógyszerek mellékhatásai, valamint az orvosi komorbiditás.29 a neutropenia kezelésére ezekben a betegekben leírt módszerek közé tartozik a lítium együttes alkalmazása, a granulopoiesist stimuláló faktorok alkalmazása és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek ésszerű kezelése. Bár ezek a kezelések biztonsági tartalékot biztosítanak, csak korlátozott számú esetben alkalmazták őket, és a bizonyítékok szintje még mindig gyenge.29,31,32

a klozapin használatával kapcsolatos protokollok rendkívül költségesek a beteg és az egészségügyi szolgáltatások számára. A gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról rendelkezésre álló jelenlegi bizonyítékok, valamint a tanulmány eredményei indokolják a klozapin használatának és nyomon követésének protokolljainak felülvizsgálatát és megvitatását. Figyelembe véve a kezelés első 6 hónapjában koncentráltabb nagyobb kockázatot, valamint az agranulocytosis kockázatát az első év után–ami megegyezik más, a monitorozást nem meghatározó gyógyszerek kockázatával–támogatnánk a heti nyomon követés fenntartását az első 18 hétben, a havi nyomon követést az első év hátralévő részében, majd a kéthavonta történő nyomon követést. Ez a változás alacsonyabb költségekkel járhat a beteg és az egészségügyi szolgáltatások számára, és javíthatja a nyomon követés és a kezelés betartását is.

etikai felelősségaz emberi és állati alanyok védelme

a szerzők kijelentik, hogy az alkalmazott eljárások összhangban voltak a felelős Klinikai Kutatási Etikai Bizottság előírásaival, valamint az orvosi Világszövetség és a Helsinki Nyilatkozat előírásaival.

az adatok titkossága

a szerzők kijelentik, hogy betartották a munkacsoportjuk betegadatok közzétételére vonatkozó protokolljait, és hogy a vizsgálatban részt vevő valamennyi beteg elegendő információt kapott, és írásban tájékozott beleegyezését adta a vizsgálatban való részvételhez.

magánélethez való jog és tájékozott beleegyezés

a szerzőknek be kell szerezniük a cikkben említett betegek és/vagy alanyok tájékozott beleegyezését. A levelezés szerzőjének rendelkeznie kell ezzel a dokumentummal.

összeférhetetlenség

Dr. Bernardo kutatásra kapott forrásokat, és/vagy tanácsadóként és / vagy előadóként tevékenykedett a következő vállalatok által szervezett tevékenységekben: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher és Rovi.

Dr. Pons tanácsadóként és/vagy előadóként tevékenykedett a következő vállalatok számára: Janssen-Cilag and Johnson & Johnson.