Komplex tulajdonságok

a közelmúltban a rendelkezésre álló genetikai adatok gyors növekedésével a kutatók elkezdték jobban jellemezni a komplex tulajdonságok genetikai architektúráját. Az egyik meglepetés az a megfigyelés volt, hogy a GWASs-ban azonosított legtöbb lókusz a genom nem kódoló régióiban található; ezért a fehérjeszekvenciák közvetlen megváltoztatása helyett az ilyen variánsok valószínűleg befolyásolják a génszabályozást. Ezeknek a variánsoknak a pontos hatásainak megértése érdekében QTL leképezést alkalmaztak a génszabályozás minden lépésének adatainak vizsgálatára; például az RNS-szekvenálási adatok leképezése segíthet meghatározni a variánsok mRNS expressziós szintre gyakorolt hatását, amelyek aztán feltehetően befolyásolják a lefordított fehérjék számát. A különféle szabályozási lépésekben részt vevő QTL—ek átfogó elemzése—promotor aktivitás, transzkripciós arányok, mRNS expressziós szintek, transzlációs szintek és fehérje expressziós szintek-azt mutatta, hogy a QTL-ek nagy aránya megoszlik, jelezve, hogy a Szabályozás “szekvenciális rendezett kaszkádként” viselkedik, variánsokkal, amelyek befolyásolják a szabályozás minden szintjét. Ezen variánsok közül sok befolyásolja a transzkripciós faktorkötést és más folyamatokat, amelyek megváltoztatják a kromatin működését—az RNS transzkripció előtt és alatt bekövetkező lépéseket.

ezeknek a variánsoknak a funkcionális következményeinek meghatározása érdekében a kutatók nagyrészt a kulcsfontosságú gének, útvonalak és folyamatok azonosítására összpontosítottak, amelyek komplex tulajdonság-viselkedést eredményeznek; a benne rejlő feltételezés az volt, hogy a statisztikailag szignifikánsabb variánsok a legnagyobb hatással vannak a tulajdonságokra, mert befolyásolják ezeket a kulcsfontosságú mozgatórugókat. Például egy tanulmány feltételezi, hogy léteznek sebességkorlátozó gének, amelyek kulcsfontosságúak a génszabályozó hálózatok működésében. Más tanulmányok azonosították a kulcsfontosságú gének és mutációk funkcionális hatásait a rendellenességekre, beleértve az autizmust és a skizofréniát. Azonban egy 2017-es elemzés Boyle et al. azt állítja, hogy bár léteznek olyan gének, amelyek közvetlenül befolyásolják a komplex tulajdonságokat, a szabályozó hálózatok annyira összekapcsolódnak, hogy bármely expresszált gén befolyásolja ezen “mag” gének funkcióit; ezt az elképzelést az “omnigenikus” hipotézis alkotja. Míg ezeknek a “perifériás” géneknek mindegyiküknek kis hatása van, együttes hatásuk messze meghaladja maguk a maggének hozzájárulását. Annak a hipotézisnek a alátámasztására, hogy a maggének a vártnál kisebb szerepet játszanak, a szerzők három fő megfigyelést írnak le: a komplex tulajdonságok örökölhetősége széles körben elterjedt, gyakran egységesen, a genomban; úgy tűnik, hogy a genetikai hatásokat nem a sejttípus-specifikus funkció közvetíti; és a vonatkozó funkcionális kategóriákba tartozó gének csak szerényen járulnak hozzá jobban az öröklődéshez, mint más gének. Az omnigén hipotézis egyik alternatívája az az elképzelés, hogy a perifériás gének nem a maggének megváltoztatásával hatnak, hanem a sejtállapotok megváltoztatásával, például a sejtosztódás sebességével vagy a hormonválasz.