miért kell óvatosnak lennie a klinikai vizsgálatok összetett eredményeivel?

az “összetett végpont” az, amikor egy klinikai vizsgálat kutatói úgy döntenek, hogy több mérhető eredményt egyetlen eredménybe egyesítenek.

Íme egy valós példa 2018-ból, egy Repatha nevű szívbetegség-gyógyszerről, amelyet az Amgen gyógyszergyártó cég készített. Az összetett eredmények félkövér:

” az Amgen bejelentette, hogy a Fourier-vizsgálat annak értékelése, hogy a Repatha csökkenti-e a kardiovaszkuláris események elsődleges összetett végpontját (kardiovaszkuláris halál, nem halálos miokardiális infarktus (MI), nem halálos stroke, kórházi kezelés instabil angina vagy koszorúér revaszkularizáció miatt).”

az összetett eredményeket gyakran használják a szív-és érrendszeri betegségek új kezeléseinek tesztelésében, de megtalálhatók az orvosi kutatásokban. Egy tanulmány megvizsgálhatja, hogy egyetlen beavatkozás hogyan hatott több dologra, mint például:

• szívroham, stroke vagy hirtelen halál aránya.
• a koraszülöttek halálozási vagy krónikus tüdőbetegségének aránya
• a szervátültetések teljes vagy részleges kilökődésének aránya

az összetett eredmények használatának megvannak az előnyei és hátrányai, de az újságírók és a hírfogyasztók számára jó, ha óvatosak, amikor találkoznak velük.

miért érdemes összetett eredményeket alkalmazni a klinikai vizsgálatokban?

ennek a megközelítésnek a fő előnye a statisztikai hatékonyság növelése. Egynél több eredmény mérésével és az adatok egyetlen eredményben történő kombinálásával a kutatók könnyebben mutathatnak statisztikailag szignifikáns különbséget a kezelési csoport és a kontrollok között. Ez olyan vizsgálatokat tesz lehetővé, amelyek kevesebb beteget igényelnek, kevesebb időt vesznek igénybe, és végül költséghatékonyabbak.

ez a megközelítés azonban utat nyithat a félrevezetés és a statisztikai bűvészmutatvány előtt is.

ennek egyik módja a különböző klinikai jelentőségű összetevők kombinálása. Ahogy Gloria Cordoba, a Koppenhágai Egyetem munkatársa és kollégái egy BMJ elemzésben megjegyezték, az ilyen kombinációk hatékonyabbá tehetik a kezelést, mint amilyen valójában:

tegyük fel például, hogy egy gyógyszer a “halál vagy mellkasi fájdalom” összetett kimenetelének nagy csökkenéséhez vezet.”Ez a megállapítás azt jelentheti, hogy a gyógyszer kevesebb halálesetet és kevesebb mellkasi fájdalmat eredményezett. De az is lehetséges, hogy a kompozitot teljes egészében a mellkasi fájdalom csökkenése vezérelte, a halál változása vagy akár növekedése nélkül.

félrevezető következmények

annak érdekében, hogy az olvasók megértsék, hogy a kompozit mely összetevői felelősek leginkább a kezelési hatásokért, sok szakértő hangsúlyozza annak fontosságát, hogy a közzétett kutatási tanulmányokban az összes kompozit komponens adatait bemutassák.

de 40 randomizált vizsgálat szisztematikus áttekintése során Cordoba et al megállapította, hogy az általuk vizsgált vizsgálatok csak 60% – a szolgáltatott megbízható becsléseket az összes kompozit komponensre vonatkozóan. Számos tanulmányban félrevezető következtetés volt arra, hogy az eredmények a kompozit legfontosabb klinikai összetevőjére vonatkoztak, amikor az eredmények elsősorban a kevésbé súlyos összetevőknek tulajdoníthatók.

egyes kompozitok ‘ítélethívásokon’alapulnak

itt van egy másik aggodalom a kompozitokkal kapcsolatban: sok tanulmány olyan összetevőket használ, mint például a kórházi felvételek, amelyek a vizsgálatot végző klinikusok ítélethívásán alapulnak. És ezek gyakran a kompozit összetevői, amelyek a legnagyobb hatást mutatják, és leginkább hozzájárulnak az általános pozitív eredményhez.

egy jelentős NIH által finanszírozott klinikai vizsgálat kutatói nemrégiben kritikával szembesültek, amiért ezeket az “ítélethívó” eredményeket hozzáadták tanulmányukhoz, miután az már folyamatban volt.

ez problematikus, Cordoba és munkatársai megjegyzik, mert a klinikusok gyakran nem vakok a kezelésben, amelyet a vizsgálati betegek kapnak (azaz tudják, hogy a beteg a kísérleti kezelési csoportban vagy a placebo/kontroll csoportban van-e). Így ezekben az esetekben az ítélőképességük könnyen elfogult lehet a beteg vizsgálati csoportjának elosztásával kapcsolatos ismereteik alapján.

nem meglepő, hogy az ilyen “klinikus által vezérelt” komponenseket tartalmazó vizsgálatok nagyobb valószínűséggel jelentenek statisztikailag szignifikáns eredményt az elsődleges eredmény szempontjából.

a végpontok eltolása cseresznyeválogatott adatokhoz vezethet

az utolsó figyelmeztetés olyan tanulmányokat tartalmaz, amelyek a “cseresznyeválogatott” adatokat tartalmazzák az összetettben. Ha az összetevők a kompozit nem egyértelműen azonosítható a vizsgálat előtt, a kutatók lehet a kísértés, hogy keverjük össze, és egyezik eredmény komponenseket, amíg meg nem érkezik egy statisztikailag szignifikáns eredmény (valami, ami köteles történni végül miatt esély). Az egyik vizsgálatban, amelyet Cordoba et al, az elsődleges eredmény 8 különböző komponens összetétele volt, amelyek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. A szerzők azonban számos másodlagos kompozitról is beszámoltak, amelyek “elsődleges végpontok kombinációiból, valamint bármilyen okból bekövetkező halálból álltak.”

ezeket a kombinációkat nem határozták meg a tanulmányban, de Cordoba 502 módszert számolt ki ezeknek az összetevőknek a kombinálására. Nem meglepő, hogy a kutatók végül statisztikailag szignifikáns eredményt mutattak ezen kombinációk egyikére—ezt a megállapítást a tanulmány absztraktjában kiemelték, de amely bizonytalan klinikai jelentőséggel bír.

alsó sor

óvatosnak kell lennünk, amikor összetett eredményeket használó vizsgálatokról számolunk be. Amikor ezek a tanulmányok előnyről számolnak be, az újságíróknak értékelniük kell, hogy volt-e hasonló hatás a kompozit összes összetevőjére; ha nem, akkor meg kell határozniuk, hogy a kompozit melyik alkotóeleme felelős elsősorban az eredményért, és meg kell magyarázniuk, hogy ez az összetevő többé-kevésbé fontos-e, mint a többi. Legyen különösen óvatos, ha az összetevő a klinikus ítélethívását kéri (pl. kórházi felvétel, műtétre történő beutalás, új antibiotikumok kezdeményezése), mivel ezek az intézkedések nagyobb valószínűséggel mutatnak pozitív eredményt, amely tükrözheti a kutatók elfogultságát.

végül fontos ellenőrizni, hogy a kompozit komponenseit meghatározták-e a vizsgálat megkezdése előtt (a priori) vagy befejezése után (post hoc). Ezt gyakran meg lehet szerezni magának a tanulmánynak a gondos olvasásából, vagy a rendszerleíró adatbázis listájának ellenőrzésével (ha létezik ilyen) a clinicaltrials.gov.

a Próbaregiszterek nyilvántartást adnak arról, hogy milyen eredményeket határoztak meg a vizsgálat megkezdése előtt, így a kutatók később nem dönthetnek úgy, hogy más, előnyös eredményeket választanak. A kompozit komponensek Post hoc változásait általában szkeptikusan kell szemlélni.

vissza a “tippek a tanulmányok megértéséhez”