OROS-metilfenidát (Concerta) ADHD-s gyermekek és felnőttek kezelésére

Bevezetés

A Pharmaceutical Services Division (PSD) a Concerta Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) 2006-os frissítését kérte az ADHD-s gyermekek és felnőttek kezelésére. A 2006-os jelentés tartalmazta az ADHD-ban szenvedő gyermekek és serdülők szisztematikus felülvizsgálatát. A közelmúltban benyújtott beadvány további új információkat tartalmaz gyermekekről és serdülőkről, valamint egy további új javallatot ADHD felnőtt betegek kezelésére.

gyógyszer

az OROS metilfenidát egy központi idegrendszeri stimuláns és a II. ütemterv szerinti szabályozott anyag.az OROS szállítási technológia azonnali és késleltetett felszabadulást biztosít. 1 órán belül a plazma MPH koncentrációja eléri a kezdeti fennsíkot, amelyet a következő 5-9 órában fokozatos növekedés követ. Az ajánlott adag 18-54 mgs naponta egyszer reggel. A maximális ajánlott adag gyermekeknek és serdülőknek 54 mg/nap, felnőtteknek pedig 72 mg/nap.

ADHD

az ADHD általában korai gyermekkorban kezdődik, és felnőttkorban is fennállhat, bár a tünetek korfüggő csökkenése van. A diagnózis gyakoribb a fiúknál, mint a lányoknál. Számos gén vesz részt a patogenezisben, valamint a pszichoszociális hátrányokban. A társbetegségek közé tartozik az ellenzéki dacos rendellenesség/magatartási rendellenesség, szorongásos rendellenességek, affektív rendellenességek és tanulási rendellenességek, amelyek befolyásolhatják mind a diagnózist, mind a kezelésre adott választ.

jelenlegi kezelési szabványok

a farmakológiai terápiát be kell építeni egy olyan programba, amely magában foglalja a környezeti és viselkedési módosításokat. A cél tünetek egyénre szabottak, valamint az optimális dózis és dózisintervallum. A gyógyszerek közé tartozik a metilfenidát, az amfetamin és az atomoxetin.

kutatási kérdések

1. kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatokban az OROS-MPH jelentős terápiás előnyt nyújt-e a mortalitás vagy morbiditás, a hosszú távú fejlődési és a rövid távú viselkedési (pl. akadémiai vagy munkateljesítmény) eredmények a többi jóváhagyott gyógyszerhez képest az ADHD kezelésében 6 éves vagy annál idősebb betegeknél, beleértve a felnőtteket is (19-65 éves korig)?
2. van-e új bizonyíték a Concerta hosszú távú hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére?
3. van-e olyan adat, amely értékeli a Concerta visszaélési potenciálját és/vagy eltérítését más metilfenidát készítményekhez képest?

értékelési elvek: A mellékelt vizsgálatok kettős-vak, randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) 6 éves vagy annál idősebb betegeknél, akiknél ADHD-t diagnosztizáltak, és összehasonlították a metilfenidát OROS-összetételét más hosszú vagy rövid hatású mph-készítményekkel vagy más standard terápiával (amfetamin vagy atomoxetin) elérhető Kanadában.

a Kanadában kapható metilfenidát készítmények rövid hatású vagy “azonnali felszabadulású” tabletták: Ritalin és a generikumok: PMS-metilfenidát és Apo-metilfenidát; nyújtott felszabadulású tabletták: Ritalin SR; szabályozott felszabadulású kapszulák: Bifentin. A Kanadában kapható amfetamin készítmények rövid hatású vagy” azonnali hatóanyag-leadású ” tabletták: Dexedrin; nyújtott hatóanyag-leadású tabletták: Dexedrine Spansule; és nyújtott hatóanyag-leadású dextroamfetamin kapszulák: Adderall XR. A Strattera (atomoxetin) hosszú hatású, nem stimuláns.

a terápiás előnyt az egészségügyi eredmények következő hierarchiája szerint értékelik-minden okból bekövetkező halálozás; súlyos nemkívánatos események (SAE); hosszú távú fejlődési eredmények (pl. tanulmányi eredmény); nemkívánatos események miatti visszavonások (WDAEs); rövid távú viselkedési és tanulmányi vagy munkateljesítmény-eredmények közzétett és validált kritériumok alapján; validált indexekkel mért életminőség (QoL); nemkívánatos események (beleértve az étvágycsökkentést, a fogyást, az álmatlanságot, a neuropszichiátriai tüneteket).

keresési stratégia és eredmények: Medline (1966-október 24, 2008), EMBASE (1988-október 24, 2008), a Cochrane adatbázis szisztematikus felülvizsgálatok és a Cochrane központi Registry of Clinical Studies (akár október 24, 2008) keresték azonosítani a releváns vizsgálatok.

eredmények

11 kettős vak RCT teljesítette a felvételi kritériumokat, amelyek közül 8 RCT volt gyermekeknél és serdülőknél, 3 pedig felnőtteknél.

az RCT-k áttekintése gyermekeknél (6-12 év)

vizsgálati publikáció és időtartam	vizsgálati terv	betegek	beavatkozások
Wolraich 2001 28 nap	többközpontú kettős vak, párhuzamos csoport laboratóriumi osztályterem és szokásos osztályterem	ADHD DSM IV mph válaszadók N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 hét minden kezelés 7 nap	kettős vak, 3-utas crossover vizsgálat laboratóriumi és szokásos osztálytermi	ADHD DSM IV mph válaszadók N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 hét minden kezelés 7 nap	kettős vak, 3-utas crossover vizsgálat laboratóriumi és szokásos osztálytermi	ADHD DSM IV mph válaszadók N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

az RCT-k áttekintése gyermekeknél és serdülőknél (6-16 év)

a próba közzététele és időtartam	vizsgálat tervezése	betegek	beavatkozások
Stein 2003 4 hét minden kezelés 7 nap	Crossover forced titrálás ambuláns beállítás (nem osztálytermi laboratórium) a tanárok értékelték gyógyszeres válasz az iskolában	ADHD DSM IV 5YR 11MO 16 70% stimuláns naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 hét (1. fázis) + 6 hét DB, egyszeri kezelési kar (2. fázis)	kettős vak Non-inferioritás tanulmány járóbeteg-beállítás (nem osztálytermi laboratórium)	ADHD DSM-IV kritériumok és megerősítette K-SADS-PL N =516	vagy-MPH (18-54 mg) ATX (0,8-1.8 mg / kg / nap) Placebo

az RCT áttekintése serdülőknél (13-18 év)

vizsgálati publikáció és időtartam	vizsgálati terv	betegek	beavatkozások
Wilens 2006 2 hetes DB RCT fázis	párhuzamos csoport, placebo-kontrollos szokásos környezet	ADHD DSM IV 13-18 év MPH válaszadók N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

az RCT-k áttekintése felnőtteknél (18-65 év)

vizsgálati közzététel és időtartam	vizsgálati terv	betegek	beavatkozások
Biederman 2006 6 hét	kettős vak, párhuzamos csoport szokásos környezet	ADHD DSM IV 19-60 év N = 149	OROS mph 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 hét, cross-over, majd 4 hét	kettős vak, multicentrikus, cross-over vizsgálat ambuláns beállítás	18-65 éves felnőttek ADHD-val DSM-IV-TR kritériumok szerint N = 43	OROS MPH (18 mg, legfeljebb a max. napi egyszeri 90 mg-os dózis) 9 mg-os dózis titrálása 2-3 naponta a válasz alapján & tolerabilitás
Medori 2008 legfeljebb 4 hetes kimosási időszak a vizsgálatba való belépéskor, amelyet 5 hetes DB-kezelés követ	kettős vak, multicentrikus, dózis-tartományú vizsgálat járóbeteg-beállítás	18-65 éves felnőttek ADHD-vel DSM-IV kritériumok szerint, és Conners felnőtt ADHD diagnosztikai interjúja megerősítette N=401	OROS MPH 3 fix dózisban: 18, 36 vagy 72 mg Placebo

gyermekek (6-12 év)

öt DB RCT-t azonosítottak. Három vizsgálat hasonlította össze az OROS MPH-t egy IR MPH-val, amely Kanadában elérhető aktív komparátor. Két RCT összehasonlította az OROS MPH-t a Metadate CD-vel és az MPH javítással, amelyek Kanadában nem érhetők el.

mind a három RCT-t bevonták a kritikus értékelésbe, és az mph-ra (N = 446) ismert válaszadókat vontak be, és a napi egyszeri 18-54 mg OROS MPH-t hasonlították össze az IR MPH tid-vel vagy placebóval 1-4 hétig (Wolraich 2001, Pelham 2001 és Swanson 2003). Összefoglalva, az OROS MPH nem nyújtott jelentős terápiás előnyt vagy hátrányt az IR MPH-val szemben.

gyermekek és serdülők (6-16 év)

két DB RCT-t azonosítottak, amelyek közül az egyik Stein 2003 vizsgálatban nem volt aktív kezelési kar.

Newcorn 2008 randomizált 516 résztvevők, akik stimuláns na kB vagy stimuláns reagáló és képest OROS MPH atomoxetin egy 6 hetes időszak. A vizsgálatot (90%) arra használták, hogy az Oros MPH és ATX kezelési csoportok között az ADHD RS válaszarány legfeljebb 15%-os non-inferioritás-különbözetet állapítson meg. Az elsődleges végpont “válaszát” úgy határozták meg, hogy a kiindulási értékhez képest legalább 40% – kal csökkent a teljes ADHD Rating Scale pontszám a 6.héten. Az OROS-MPH szignifikáns javulást mutatott a válaszarány tekintetében az Atomoxetinhez képest (56% vs.45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Van egy elfogultság az MPH javára, mert ez a vizsgálat kizárta azokat az alanyokat, akiknek fokozott a kockázata a metilfenidáttal való rossz válaszra vagy tolerálhatóságra. Statisztikailag szignifikáns javulást jelentettek az átlagos ADHD-RS-IV pontszámban 2,5 ponttal , a CPRS-R pontszámban 2,4 ponttal , a CGI-S pontszámban 0-val.3 pont és QOL pontszám a gyermek-egészségügyi kérdőív segítségével 2,4 ponttal (a CHQ pontszám tartománya 0-100 11 egészségügyi doménen) az atomoxetinhez képest. Ezen statisztikailag szignifikáns változások klinikai jelentősége nem ismert. Az insomniáról szóló jelentések incidenciája szignifikánsan emelkedett az OROS MPH csoportban az atomoxetinhez képest (ARI=6%, NNH=17), és az aluszékonyság szignifikánsan csökkent (ARR=4%, NNT=25).

serdülők (13-18 év)

RCT aktív komparátort nem azonosítottak. Egy DB párhuzamos csoport RCT (Wilens 2006) randomizált 220 MPH választ 2 hetes DB-kezelésre OROS mph vs.placebo egy 4 hetes nyílt dózis-titrálási fázist követően.

felnőttek (18-65 év)

ADHD-s felnőtt betegeknél nem azonosítottak DB RCT-t az OROS MPH és az MPH egyéb formulái vagy más aktív komparátorok összehasonlításával. 3 DB RCT 593 ADHD-s felnőtt betegnél, akiknél DSM-IV kritériumokat diagnosztizáltak, összehasonlították az OROS MPH-t a placebóval 4-6 hétig. Mindhárom vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást jelentett az ADHD pontszámokban a placebóhoz képest, amelynek klinikai jelentősége nem ismert. Számos mellékhatás szignifikáns növekedése volt megfigyelhető a placebóhoz képest. A nemkívánatos események miatti elvonásokról 2 vizsgálatban számoltak be a 3 vizsgálatból, és szignifikánsan emelkedtek az OROS MPH 18-72 mg-os dózisában a placebóhoz képest

az aktív komparátoros vizsgálatok kritikus értékelési kérdései

6-16 éves gyermekeknél az OROS MPH vs. Az IR MPH kis mintaméretű volt, rövid időtartamú (1-4 hét) volt, és MPH-válaszadókat tartalmazott. Ezenkívül a 4 hetes időtartamú vizsgálat során a magas kopás korlátozza a hatásosság és a káros hatások értelmezését. Az egyetlen másik aktív komparátor vizsgálatban gyermekeknél és serdülőknél, összehasonlítva az OROS MPH-t az Atomoxetinnel, az ADHD-RS teljes pontszámában a válaszarány jelentős növekedése az MPH javára történő elfogultságnak tudható be, kizárva azokat az alanyokat, akiknél a metilfenidátra adott rossz válasz vagy tolerálhatóság fokozott kockázata áll fenn. Az ADHD-RS-IV statisztikailag szignifikáns átlagos változásának klinikai jelentősége 2,5 ponttal, a CPRS-R pontszám 2,4 ponttal, a CGI-S pontszám 0,3 ponttal nem ismert. A vizsgálat első fázisából a betegek 16-23% – a vonult vissza.

minden olyan RCT-ben, amely megfelel a felvételi kritériumoknak, mivel a Concerta külső héja nem oldódik fel, amikor áthalad a GI traktuson, és kiválasztódik a székletben, ez befolyásolhatja a vakítás érvényességét a beteg és esetleg a klinikus számára.

“van-e új bizonyíték a Concerta hosszú távú hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére?”

két hosszú távú, nyílt elrendezésű, 6-16 éves gyermekeken és serdülőkön végzett vizsgálat azt mutatta, hogy egyes nemkívánatos események incidenciája megnövekedett az OROS MPH-val. A betegek mindössze 53%-A (n=56) fejezte be a 12 hónapos vizsgálatot (Hoare 2005). A 24 hónapos vizsgálatban (Wilens 2005) a betegek 69% – A (n=282) jelentett nemkívánatos eseményeket, amelyek valószínűleg vagy valószínűleg az OROS MPH-val kapcsolatosak, amelyek közül a leggyakoribb a fejfájás volt a betegek 30% – ánál (n=123). A Tic volt a vizsgálat korai abbahagyásának fő oka, és a betegek 10% – ánál jelentették. (n=40).

egy megfigyelési vizsgálat (Stein 2003) fejfájást (11%), álmatlanságot (6,6%) és idegességet (5,1%) jelentett nemkívánatos eseményként a metilfenidáttal kezelt ADHD-s felnőtteknél. A felnőttek csak 60% – át követték 9 hónapig.

egy kis retrospektív áttekintés 11 narkolepsziás felnőttről, akik nagy dózisú metilfenidátot (> 100 mg naponta) szedtek legalább 5 éven keresztül pszichotikus tünetekről (1 alany), hallucinációkról és üldözéses téveszmékről (1 alany) és hipnogóg hallucinációkról (1 alany) számoltak be. Az alanyok közül hatan teljesítették a dysthymia vagy a súlyos depresszió DSM-III-r kritériumait. A társbetegségek hozzájárulása a jelentett eseményekhez Godfrey áttekintése alapján nem volt egyértelmű.

egy szisztematikus áttekintés (Godfrey 2008) dokumentálta a közzétett információk hiányát a metifenidát hosszú távú biztonságosságáról ADHD-s felnőtteknél áttekintették, kritizálták és összefoglalták. 881 felnőttről szóló jelentéseket tartalmazott 26 placebo-kontrollos vizsgálatban. Bár nem jelentettek súlyos (életveszélyes vagy visszafordíthatatlan) káros hatásokat, a mellékelt vizsgálatoknak nyilvánvaló korlátai vannak, és nem értékelték az elfogultság kockázatát. A biztonságosság értékelésének legnagyobb korlátja a mellékelt vizsgálatok időtartama volt. A vizsgálatok közül tizenhét 3 és 6 hét között zajlott, a leghosszabb 12 hét volt. Godfrey arra a következtetésre jutott, hogy kevés információt azonosítottak a hosszú távú biztonságosságról, de a szabályozó hatóságoknak jelentett súlyos nemkívánatos események száma alacsony volt.

“van-e olyan adat, amely értékeli a Concerta visszaélési potenciálját és/vagy eltérítését más metilfenidát készítményekhez képest?”

a gyógyszertől való farmakológiai függőség viszonylag folyamatos expozíció eredményeként alakul ki. Ezért, bár egy hosszú hatású készítmény potenciálisan kevésbé valószínű, hogy koncentrációfüggő vagy koncentrációsebesség-függő eufóriát indukál, nem várható, hogy kevesebb függőséget okoz, mint rövidebb hatású megfelelője.

a metilfenidát OROS-formulációja nem várható el, hogy megszüntesse a vényköteles betegek azon képességét, hogy nem orvosi célokra visszaéljenek a gyógyszerrel. A visszaélés és/vagy függőség valódi prevalenciája az IR-metilfenidáttal összehasonlítva nem állapítható meg kontrollált klinikai vizsgálatokból, sem a két készítmény farmakokinetikai tulajdonságaiból, ha azokat rendeltetésszerűen alkalmazzák.

a rövid hatású mph-hoz vagy a dextroamfetaminhoz (naponta kétszer vagy háromszor adagolva) képest valószínűleg kevesebb a kábítószer-elterelés és-visszaélés, mivel a Concerta külső héja áthatolhatatlan a rágáshoz, és még ha fel is törik a készítményt, a belső tartalma pasztaszerű anyag, így kevésbé alkalmas orron belüli beadásra.

következtetések

gyermekek és serdülők

1. nincsenek 6 hétnél hosszabb DB, RCT-k, amelyek értékelnék az Oros MPH-t ADHD-ban gyermekeknél vagy serdülőknél.
2. nincsenek DB RCT-k, amelyek összehasonlítanák az OROS MPH-t más, Kanadában elérhető hosszú hatású pszichostimulánsokkal (pl. Ritalin SR, Adderall XR).
3. három DB 7-28 napos RCT, 6-12 éves gyermekeknél, akik ismert MPH-válaszadók, az OROS MPH-nak hasonló hatékonysága és káros hatása volt, mint az IR MPH-nak. Azonban sem az előny, sem az ártalom következtetéseit nem tekintik érvényesnek az összes kezelési csoport, különösen a placebo résztvevőinek hiányos jelentése miatt.
4. serdülőknél nem végeztek aktív összehasonlító vizsgálatokat kettős-vak, randomizált, kontrollos vizsgálatokban.
5. egy DBRCT-ba 516 olyan gyermek és serdülő került be, akik na! 6VE stimulánsra reagáltak, és az OROS MPH-t (18-54 mg) atomoxetinnel (0, 8-1, 8 mg/ttkg/nap) vagy placebóval hasonlították össze. Az elsődleges végpont “válaszát” úgy határozták meg, hogy a kiindulási értékhez képest legalább 40% – kal csökkent a teljes ADHD Rating Scale pontszám a 6.héten. Az OROS-MPH szignifikáns javulást mutatott a válaszarány tekintetében az Atomoxetinhez képest (56% vs.45%, p = 0, 02, ARR =11%, NNT = 9). Van egy elfogultság az MPH javára, mert ez a vizsgálat kizárta azokat az alanyokat, akiknek fokozott a kockázata a metilfenidáttal való rossz válaszra vagy tolerálhatóságra. Ez a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást jelentett több ADHD besorolási pontszám átlagos pontszámában az atomoxetinhez képest ezeknek a változásoknak a klinikai jelentősége nem ismert. Az insomniáról szóló jelentések incidenciája szignifikánsan emelkedett az OROS MPH csoportban az atomoxetinhez képest (ARI=6%, NNH=17), és az aluszékonyság szignifikánsan csökkent (ARR=4%, NNT=25).

felnőttek

kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatok nem hasonlítják össze az OROS MPH-t az IR MPH-val vagy más, Kanadában elérhető hosszú hatású pszichostimulánsokkal (pl. Ritalin SR, Adderall XR).

összességében

1. ezek a vizsgálatok nem megfelelőek a terápia gyermekkori fejlődésre, felnőttek funkcionális képességére vagy súlyos mellékhatásokra gyakorolt hatásának felmérésére.
2. egy szisztematikus áttekintés (Godfrey 2008) dokumentálta a metilfenidát felnőttekben történő alkalmazásának hosszú távú biztonságosságára vonatkozó közzétett információk hiányát, és arra a következtetésre jutott, hogy kevés információt azonosítottak a hosszú távú biztonságosságról, de a szabályozó hatóságoknak jelentett súlyos nemkívánatos események száma alacsony volt.
3. a metilfenidát OROS-formulációja nem várható el, hogy megszüntesse a vényköteles betegek azon képességét, hogy nem orvosi célokra visszaéljenek a gyógyszerrel. A visszaélés és/vagy függőség valódi prevalenciája az IR-metilfenidáttal összehasonlítva nem állapítható meg kontrollált klinikai vizsgálatokból vagy a két gyógyszerforma farmakokinetikai tulajdonságaiból, ha azokat rendeltetésszerűen alkalmazzák. A rövid hatású MPH-hoz vagy dextroamfetaminhoz képest valószínűleg kevesebb a kábítószer-elterelés és-visszaélés, mivel a Concerta külső héja áthatolhatatlan a rágáshoz, és még akkor is, ha valaki fel akarja nyitni a készítményt, a belső tartalom pasztaszerű anyag, így kevésbé alkalmas orron belüli beadásra.
4. hosszabb időtartamú vizsgálatokra van szükség mind a hatékonyság, mind a biztonságosság jobb értékeléséhez, valamint az egyetlen napi adagolási séma kényelmi előnyeinek hatásának értékeléséhez.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R és mtsai. Az OROS metilfenidát randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenességben szenvedő felnőtteknél. Biológiai Pszichiátria 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség: iránymutatások a farmakológiai beavatkozás hatékonyságának vizsgálatához. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13(4): 297-304. Concerta Termék Monográfia. 2008. szeptember.
3. mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve: DSM-IV-TR. 4. kiadás., szöveg felülvizsgálata. Washington: Amerikai Pszichiátriai Társaság; 2000.
4. Godfrey J. a terápiás metilfenidát biztonságossága felnőtteknél: a bizonyítékok szisztematikus áttekintése. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. Az Oros MPOH 12 hónapos hatásossága és biztonságossága az MPH-ról átállított figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Európai gyermek-és serdülőkori pszichiátria 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat három fix dózisú retard OROS-metilfenidátról figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenességben szenvedő felnőtteknél. Biológiai Pszichiátria 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen aj, Casat CD et al. Atomoxetin és ozmotikusan felszabaduló metilfenidát a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésére: akut összehasonlítás és differenciális válasz. Amerikai Pszichiátriai folyóirat 2008; 165: 721-730.
7. Pelham WE et al. Naponta egyszer concerta versus naponta háromszor methlyphenidate laboratóriumi és természetes osztálytermi környezetben. Gyermekgyógyászat 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, erős RE, Mestas R et al. Kettős-vak, placebo-kontrollos, crossover vizsgálat ozmotikus felszabadulású orális rendszer metilfenidát ADHD-s felnőtteknél a rendellenesség ellenzéki és érzelmi dimenzióinak értékelésével. Klinikai pszichiátriai folyóirat 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. Az OROS metilfenidát dózis-válasz vizsgálata figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenességben szenvedő gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 2003; 112: 404.
10. Swanson J et al. A metilfenidát napi egyszeri új készítményének kifejlesztése a figyelemhiányos / hiperaktivitási rendellenesség kezelésére. Proof-of-concept és proof-of-product tanulmányok. Főgen Pszichiátria 2003; 60: 204.
11. Szatmári P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Gyermekegészségügyi tanulmány: a figyelemhiányos rendellenesség előfordulása hiperaktivitással. J Gyermekpszichol Pszichiátria 1989; 30(2): 219-30.
12. az Egyesült Államok FDA tanácsadó bizottsága az aers-adatok áttekintése a forgalmazott biztonságossági tapasztalatokról stimuláns terápia során: halál, hirtelen halál, kardiovaszkuláris SAEs (beleértve a stroke-ot is) tájékoztató dokumentumok 2006.februárjára. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. USA FDA NDA 21-121 Concerta orvosi felülvizsgálat. Használja a www.fda.gov / cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. ADHD-kezelés napi egyszeri Oros-metilfenidáttal: hosszú távú, nyílt vizsgálat végeredményei. A gyermek-és serdülőkori pszichológia Akadémia folyóirata 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens te et al. Az OROS MPH Multisite kontrollált vizsgálata figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenességben szenvedő serdülők kezelésében. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati S et al. Az ADHD-ra előírt stimulánsok visszaélése és elterelése: az irodalom szisztematikus áttekintése. Az Amerikai Gyermek-és serdülőkori Pszichiátriai Akadémia folyóirata 2008; 47(1): 22-31.
17. Wolraich ML et al. Az OROS metilfenidát randomizált, kontrollált vizsgálata naponta egyszer figyelemhiányos/hiperaktivitási rendellenességben szenvedő gyermekeknél. Gyermekgyógyászat 2001; 108, 883.