Higany méregtelenítés és természetes termék szintézis: Christopher T. Walsh munkája | Jiotower
Christopher Thomas Walsh 1944-ben született Bostonban, Massachusettsben. Részt vett Harvard Egyetem, ahol egyetemi kutatást végzett E. O. Wilsonnal, kiadva az első szerzői cikket a tűz hangya nyomvonal anyagának összetételéről a természetben (1). 1965-ben szerzett A. B.-t biológiából. Walsh ezután a Rockefeller Egyetemre ment, hogy együtt dolgozzon Leonard B. Spectorral, hat első szerzői cikket publikált, és Ph. D. – t szerzett. 1970-ben “a citrát hasító enzim hatásmechanizmusa” című disszertációval.”
T. Zsuzsanna
Walsh 2 éves posztdoktori ösztöndíjat végzett Robert H. Abeles nál nél Brandeis Egyetem mielőtt csatlakozott a Massachusetts Institute of Technology (MIT) 1972-ben adjunktusként. Végül Karl Taylor Compton professzor és az ottani Kémiai Tanszék elnöke lett.
Walsh kezdeti kutatása az MIT-n az enzimgátlók egy csoportjának, az úgynevezett “öngyilkos szubsztrátoknak” a tanulmányozására összpontosított, amelyek nem voltak mérgezőek a sejtekre, de olyan szorosan hasonlítottak a normál metabolitokra, hogy metabolikus átalakuláson mentek keresztül, hogy gátló termékeket képezzenek. Walsh új kémiai átalakulásokat kezdett felfedezni a biológiában is, ami annak a folyamatnak a tisztázásához vezetett, amelynek során a baktériumok méregtelenítik a higanytartalmú molekulákat a környezetben a szén-higany kötések hasításával, majd a higanysót elemi higanytá redukálják. Egy enzim, amely központi szerepet játszik ebben a folyamatban, egy flavoprotein, az úgynevezett higany-reduktáz. Az enzim katalizálja a higanyionok kételektronos redukcióját elemi higanygá NADPH mint elektrondonor. Az elemi higany illékony, ezért nem enzimatikusan távozik a környezetből.
az első Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic Újranyomtatásban Walsh és Barbara Fox leírják a higany reduktáz Pseudomonas aeruginosa-ból történő tisztítását. Meglepetésükre felfedezték, hogy az enzim nagyfokú hasonlóságot mutat a lipoamid-dehidrogenázzal és a glutation-reduktázzal, a flavoenzimekkel, amelyek katalizálják az elektronok átvitelét a piridin nukleotidok és a diszulfidok között. Ez a tanulmány egy sor tanulmányt indított annak vizsgálatára, hogy a szervetlen Hg2+ szubsztrát hogyan kötődik két tiolpárhoz, az egyik az aktív helyen, a másik pedig kilépési helyként, és hogyan áramlik az elektronok a NADPH-ból a fad-on keresztül a kötött Hg2+ – hoz.
1987-ben Walsh a Harvard Medical School-ba költözött, hogy többet tanuljon a biológiáról és az orvostudományról, és a biológiai kémia és molekuláris farmakológia Tanszék elnöke legyen. Folytatta a biokatalizátorok tanulmányozását, és elkezdte az antibiotikum-és tumorellenes szerek kutatását is. A Harvardon végzett egyik első jelentős megállapítása elmagyarázta a vankomicin (2) antibiotikummal szembeni rezisztencia kialakulásának mechanizmusát, amely az új antibiotikumok létrehozásának alapját képezte.
Walsh széles körben elismert a természetes termékek bioszintézisének reneszánszának ösztönzésében. Ez a holo-Acil hordozó fehérje szintáz (ACPS), egy foszfopanteteiniltranszferáz (Pptáz) vizsgálatával kezdődött, amely a 4′-foszfopantetein (4′-PP) részt az a koenzimből az acil hordozó fehérje (ACP) Ser-36-jába továbbítja E. coli. Walsh és Ralph H. Lambalot az ACP-ket majdnem homogenitásig tisztították, kihasználva azt a tényt, hogy az ACP-ket denaturálási körülmények között apo-ACP affinitási oszlopból történő elúció után újra lehet hajtani és újra lehet állítani. Amint arról a második JBC Classic reprinted itt, Walsh és Lambalot használt N-terminális szekvenálás ACP-k meghatározására, hogy a dpj, egy esszenciális gén korábban ismeretlen funkció, volt a strukturális gén ACP-k. Ezek a vizsgálatok más Pptáz gének és enzimek azonosításához vezettek, amelyek részt vesznek az acil és peptidil hordozó fehérjék apo formáinak átalakításában a poliketidben és a nemriboszomális peptidszintázokban/szintetázokban. Ez viszont lehetővé tette ezen multimoduláris enzimek poszttranszlációs aktiválását, ha heterológ módon expresszálódnak E-ben. coli, amely 10 éves, 200-papírral kezdte a Walsh-t, a természetes termékek összeszerelő sorának bioszintézisének számos enzimatikus lépésének jellemzésére összpontosít.
jelenleg Walsh a Hamilton Kuhn biológiai kémia és molekuláris farmakológia professzora a Harvard Medical School-ban. 1992 és 1995 között a Dana Farber Rákkutató Intézet elnöke volt. Walsh számos kitüntetést és díjat kapott a tudományhoz való hozzájárulásáért. Ezek közé tartozik az Eli Lilly-díj a biokémiában (1979), az American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar-díj a szerves kémiában (1998), az ACS Repligen-díj az életfolyamatok Kémiájáért (1999), az ACS Alfred Bader-díj a bioorganikus Kémiáért (2003), Az American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), Az American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), az ACS Murray Goodman Award (2007), valamint a Stanford University School of Medicine Pauling érem és előadás (2010). Walsh-t az Amerikai Művészeti és Tudományos Akadémia (1988), a Nemzeti Tudományos Akadémia (1989) és az Amerikai Filozófiai Társaság (2003) tagjai közé választották. 1978-tól 1980-ig a JBC szerkesztőbizottságának tagja volt. 1
