A cimp és a vastagbélrák bonyolultabbá válik | Jiotower

a vastagbélrák (CRC) az egyik leggyakrabban előforduló rák a felnőtteknél, és az öröklött genetikai érzékenység és a környezeti expozíció kumulatív hatásai révén keletkezik. Ez a két faktorcsoport kölcsönhatásba lépve CRC-t okoz a génmutációk (például az APC, a “gatekeeper” tumorszuppresszor gén) progresszív felhalmozódásának indukálásával vagy engedélyezésével, valamint az epigenom megváltoztatásával (például az MGMT vagy a CDKN2A rendellenes metilációjával). A többszörös génmutációk felhalmozódásának fontosságát a vastagbélrák kialakulásában kiemeli az a tény, hogy a vastagbélrák molekuláris szinten legalább két különálló molekuláris kategóriára osztható a megfigyelt mutációk típusai alapján. Ez a két kategória a kromoszóma instabilitás (CIN) csoport, amelyet az aneuploidia, a kromoszóma transzlokációk és a kromoszóma nyereségek és veszteségek jelenléte jellemez, valamint a mikroszatellit instabilitás (MSI) csoport, amelyet a mikroszatellit ismétlődéseknek nevezett DNS ismétlődő elemeiben frameshift mutációk jelenléte jellemez. A tumorok ezen molekuláris alcsoportjai különböző mutációs gyakorisággal rendelkeznek bizonyos gének, például a TP53 és a BRAF esetében, és egyedi klinikai jellemzőkkel rendelkeznek, mint például az MSI tumorok hajlama a vastagbél jobb oldalán, és kevésbé agresszív klinikai viselkedéssel rendelkeznek, mint a CIN tumorok.1

a közelmúltban jelentős figyelmet fordítottak a jelölt tumorszuppresszor gének epigenetikus változásainak szerepére a CRC molekuláris patogenezisében. Jól ismert, hogy a gének expresszióját befolyásolhatja a gén‐promoter metiláció és a gén lokusz kromatin szerkezete, amelyek a génexpressziót szabályozó epigenetikai tényezők. Különösen a CpG-szigeti DNS rendellenes metilációja a génpromoterekben gyakori jelenség számos ráktípusban, beleértve a gyomor-bélrákot is, és elhallgattatja a tumorszuppresszor gének expresszióját. Gyakorlatilag minden vastagbélrák legalább alacsony aberrált DNS-metilációt mutat, és a vastagbélrák körülbelül 15-20% – ának egy része aberránsan metilált géneket mutat.2

az a megfigyelés, hogy a vastagbélrákok egy részhalmaza úgy tűnik, hogy általában metilát géneket vezet Jean‐Pierre Issa kutatócsoportja azt javasolta, hogy a CRC-nek van egy különálló molekuláris alcsoportja, amelynek hipermetilátor fenotípusa van.3 a túlzott génmetilezésnek ezt a megkülönböztető tulajdonságát CpG-szigeti metilátor fenotípusnak (CIMP) nevezik, és úgy gondolják, hogy a CRC különálló molekuláris alcsoportja, amely alapvetően különbözik a többi vastagbélráktól. Figyelemre méltó, hogy a CIMP létezése jelentős vita tárgyát képezte ezen a területen, mivel nem volt világos, hogy a CIMP egyszerűen a tumorok metilezett génekkel történő folyamatos eloszlásának túlsó végét tükrözi-e, vagy a CRC egyedülálló alcsoportja, különálló molekuláris etiológiával.4,5 felvetődött, hogy az erősen metilezett tumorcsoportok azonosítása a metilezett gének elfogult szelekciójának és az adatelemzési technikák korlátozottságának a következménye.5 valójában a hiányzó információ, amely ennek az érvnek a megoldásához szükséges, a CIMP oka, még mindig elkerüli minket. Ennek ellenére 2006-ban Weisenberger et al jelentősen hozzájárult a területhez azáltal, hogy azonosította az aberránsan metilezett géneket, amelyek egyértelműen meghatározzák a CRC-k egy alcsoportját, túlzott mennyiségű metilezett génnel.2 195 lokusz elemzésével Metilight kvantitatív metiláció‐specifikus PCR‐vizsgálatokkal a CRC-k képzésére és tesztkészleteire vonatkozóan megállapították, hogy a cacna1g-ből, IGF2-ből, NEUROG1-ből, RUNX3-ból és SOCS1-ből álló ötgén-készlet megbízhatóan azonosíthatja a CRC-k olyan alcsoportját, amelyekről korábban beszámoltak, hogy túlzott DNS-metilációval társulnak (például BRAF és KRAS mutációk, MSI, proximális vastagbél helye és női túlsúly) ennek az erősen teljesítő panelnek az azonosítása remélhetőleg csökkenti a zavart a területen, amely a különböző DNS-metilációkból ered használt kritériumok a daganatokat CIMP fenotípusként jellemzik. Végül a metilezett gének következetes paneljének kiválasztása, amely a “hipermetilátorok” CRC-k csoportját jelöli, segítenie kell a nyomozóknak meghatározni a cimp kiváltó okát azáltal, hogy lehetővé teszi a vizsgálatok könnyebb összehasonlítását. Ez elengedhetetlen, mivel számos jelölt mechanizmus lehet A CIMP oka, például a DNS-metiláció hűségét szabályozó folyamatok alapvető hibája, egy mögöttes genetikai hiba, amely felesleges DNS-metilációt okoz, vagy az “epimutagének” iránti érzékenység, javasolt környezeti tényezők, amelyek megváltoztathatják a gének epigenetikai állapotát.6,7 további lehetőség, hogy a cimp tumorok a vastagbélhám más eredetű sejtjeiből származnak, mint a nem CIMP CRC‐k, és hogy a CIMP rákokban megfigyelt epigenetikai változások ezt az alternatív rákos őssejtet tükrözik.8,9

a CIMP tumorok következetes azonosítására alkalmas génpanel azonosítására tett erőfeszítésekkel párhuzamosan több csoport korrelálta a CRC molekuláris és klinikai jellemzőit a hipermetilátor fenotípussal. Ogino et al tanulmánya10 a Gut ebben a számában (lásd 1564. oldal) a cimp CRC-k egyik tanulmánysorozata, amelyet ez a kutatócsoport nemrégiben publikált, amelyek a cimp tumorok molekuláris jellemzőit jellemzik. Ez a kutatócsoport aktívan részt vett a cimp daganatok molekuláris szintű további meghatározásában, bár a CRC‐k kimerítő értékelése, amelyeket az ápolók egészségügyi vizsgálatán keresztül gyűjtöttek össze (n = 121 700 nő követte 1976 óta) és az egészségügyi szakmai nyomon követési vizsgálat (n = 51 500 férfi követte 1986 óta).11,12 Metilight vizsgálatokat alkalmaztak a CIMP panel, valamint a CDKN2A és a CRABP1 metilációs állapotának felmérésére, és ezeket az eredményeket korrelálták a p27, a COX‐2 és a p53 expresszióval, valamint a transzformáló növekedési faktor‐II-es típusú inhibitor gén (tgfbr2) mutációs státusával.13,14,15,16,17,18,19 a cimp meghatározásához metilezett 4/5 lókuszok kritériumait alkalmazva csökkent nukleáris P27 (CDKN1B/KIP1) expressziót találtak ezekben a tumorokban, különösen azokban a daganatokban, amelyekben hiányzik a p53 expresszió, valamint csökkent COX‐2 expresszió és a tgfbr2 mutációk gyakoribb előfordulása. A CRC-k gyűjteményének mérete, amelyet ez a csoport elemzett, lehetővé tette számukra, hogy a daganatokat több molekuláris végpontra rétegezzék, és a CRC-ket diszkrét alcsoportokba rendezzék ezen molekuláris jellemzők alapján. Ezek a megállapítások több támogatást nyújtanak ahhoz, hogy létezik a CRC CIMP kategóriája, amely molekuláris patogenezisének szintjén egyedülálló. Az eredmények azonban még mindig nem nyújtanak további betekintést a CIMP kiváltó okába.

most, hogy kiegészítsük ezt a fejlődő tudásbázist a CIMP daganatokról, Ogino et al elkezdték azt az esetet felhozni, hogy van egy daganatcsoport, amely közepes mennyiségű aberrált DNS‐metilációt mutat, amelyet “CIMP-low” – nak neveztek. A nyolc gént (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 és SOCS1) tartalmazó markerekből álló panel alapján a CIMP‐alacsony tumorokat olyan daganatokként határozták meg, amelyek >1/8 és <5/8 metilezett génekkel rendelkeznek, Metilight tesztekkel mérve. Azt találták, hogy a cimp‐alacsony és alacsony MSI-szintű tumorok gyakran metilezett MGMT-t hordoznak. Sőt, inverz összefüggést találtak a CIMP-alacsony tumorokban az MSI-magas (>40% – a az NCI Bethesda konszenzus panelben MSI-t mutató lókuszok) és a metilezett MGMT között. Ezek az eredmények összhangban vannak e csoport korábbi eredményeivel, amelyek közvetlen összefüggést találtak a cimp-alacsony tumorok és a férfi nemi és KRAS mutációk között, és alátámasztják azt az elképzelést, hogy a CIMP‐alacsony tumorok a CRCs egy másik diszkrét alcsoportja (11.táblázat).20

milyen következményei vannak ennek a tanulmánynak és a CIMP tanulmányainak általában a CRC patogenezisének megértésére? A CIMP és a CIMP-low két fő következménye van a CRC molekuláris biológiájának jelenlegi megértése szempontjából. Az első az, hogy az a megállapítás, hogy a CIMP valószínűleg a CRC valódi molekuláris alcsoportja, egy másik fejlődő koncepciót támogat vastagbélrák, ami arra utal, hogy egyes CRC-k hiperplasztikus polipokból származnak, nem pedig adenomákból. Egészen a közelmúltig azt hitték, hogy csak a hagyományos tubuláris és tubulovillous adenomatosus polipok képesek malignus transzformációra; azonban most is úgy tűnik, hogy a CRC-k egy része hiperplasztikus polipokból fejlődhet ki.21 ezek a hiperplasztikus polipok, amelyek potenciálisan rosszindulatú átalakuláson mennek keresztül, úgy tűnik, hogy fogazott polipokká fejlődnek, amelyek aztán rákká alakulhatnak. Így úgy tűnik, hogy a hiperplasztikus polipok egy részhalmaza képes átalakulni adenokarcinómákká egy hiperplasztikus polipon keresztül.21,22,23 javasolt, hogy a Halálesetnek eredő keresztül hiperplasztikus polip→fogazott adenoma→CRC út egyedülálló molekuláris, illetve szövettani út, amelyen keresztül merülnek fel.23 fogazott polipok általában cimp és V600E BRAF mutációkat mutatnak, amelyek korrelálnak a CIMP-vel. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a CIMP CRC-k fogazott polipokból származnak, amelyek viszont egy olyan őssejtből származhatnak, amely eltér a származási őssejtektől, amely a tubuláris adenomákból kialakuló CRC‐ket eredményezi. Valójában a Jass a hiperplasztikus polipot, a fogazott adenomát, a CRC-t metilátor-útnak nevezte.23 ha további vizsgálatok megerősítik, hogy létezik egy biológiailag egyedülálló CRC-kategória, amely cimp‐alacsony szintet mutat, meg kell határozni, hogy ezek a daganatok adenomákból vagy hiperplasztikus polipokból származnak-e, vagy egy harmadik, jelenleg fel nem ismert utat követnek-e vastagbélrák. Nyilvánvaló, hogy ez egy izgalmas kutatási vonal, de további tanulmányokra van szükség e fogalmak érvényesítéséhez.

a CIMP tumorok vizsgálatának második fő következménye, valamint a cimp‐alacsony, valamint a cimp‐magas kategóriájú tumorok felvetése összefügg a rák aberrált DNS-metilációjának alapvető okával. A cimp mögöttes mechanizmusának jelenlegi legerősebben támogatott modelljei az aberráns CpG-sziget metiláció egy mögöttes genetikai hiba eredményeként következik be, vagy hogy az epimutagének hatásából származik. A lehetséges genetikai okok közé tartozik a DNS-metiltranszferázok mutációinak aktiválása (bár erre a mai napig nincs támogatás) vagy a gének változásai, amelyek szabályozzák azokat a mechanizmusokat, amelyek megvédik a DNS-t az aberráns metilációtól. Turker et al kimutatták, hogy lehetnek “metilációs központok”, amelyek olyan szekvenciák, amelyek vonzzák a DNS‐metiltranszferázokat, amelyekből a rákkal kapcsolatos aberráns DNS-metiláció olyan régiókba terjedhet, amelyek védő “határelemeit” megsértették. Ez a modell azt állítja, hogy a metiláció a cisz‐DNS Helyi tényezőinek deregulációjának következményeként következik be (pl. metilációs kontroll központok, például SP1 helyek vagy tandem B1 elemek), amelyek a tumorszuppresszor gének aberráns metilációjához vezetnek. A második modell azonban az, hogy vannak olyan környezeti expozíciók, amelyeket epimutagéneknek neveznek, amelyek rendellenes DNS-metilációt okozhatnak.24,25 valójában Kikuchi et al kimutatták, hogy a dohányfüstnek való kitettség jelentősen összefügg a CDKN2A/p16 metilezésével nem kissejtes tüdőrákban, megerősítve a környezeti ágensek szerepét az epigenetikus változások ezen osztályának közvetítésében.26,27 az is valószínű, hogy a genetikai és epigenetikai változások együttműködhetnek a tumorképződés elősegítésében, és hogy a vastagbél adenomák metilációval történő kimutatása olyan vastagbélhámot azonosíthat, amely jelentős kockázatnak van kitéve a vastagbéldaganat kialakulásához vezető genetikai változások (azaz a szövetet a rák kialakulásához alapozó epimutagének expozíciójával kapcsolatos mezőhiba).28,29

összefoglalva, a CpG-szigeti metiláció különösen érdekes a rákképződés szempontjából, nem csak azért, mert a génmutáció alternatív mechanizmusa a tumorszuppresszor gének elhallgattatására, hanem azért is, mert úgy tűnik, hogy a CRC-k egyedülálló alcsoportja túlzott DNS-metilációt mutat, és molekuláris és klinikai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megkülönböztetik őket a többi CRC-től. Ezek egy egyedülálló kiváltó okból is származhatnak, amely egy terepi rákosítási folyamat részeként fordul elő, amely hajlamosítja a szövetet a neoplasztikus transzformációra.30,31,32,33 a cimp‐alacsony és CIMP-magas vastagbélrák fogalma jól illeszkedik a CIMP-rák epimutagén modelljéhez, amelyben a CIMP mértéke tükrözi az epimutagének expozíciós szintjét. Ogino és mtsai tanulmányai több információt nyújtanak a CIMP jobb megértéséhez, és remélhetőleg olyan tanulmányokat fognak tájékoztatni, amelyek végül azonosítják az aberráns DNS-metilációért felelős mechanizmust a rákban. Egyelőre azonban további bonyolultságot vezetnek be a rákbiológia olyan területére, amelynek úgy tűnik, hogy több kérdése van, mint válasz.