Molekuláris mimika és klonális deléció: friss megjelenés | Jiotower
klonális deléció
az adaptív immunitás sikere azon a feltételezésen alapul, hogy a limfocita populáció receptorainak teljes tartománya, mind a T-sejtek, mind a B-sejtek, elég nagy ahhoz, hogy felismerje a potenciális kórokozókat. Az antigén kiválasztja, kötődik és aktiválja a megfelelő lymphocytát, aminek következtében sorozatosan replikálódik, és ugyanazt az antigén-specifikus receptort hordozó lymphocyták klónját hozza létre. A Burnet klonális szelekciós elmélete azt jósolta, hogy rokon antigénjének korai expozíciója a limfocita halálához vezet, nem pedig proliferációhoz (Burnet, 1959). Például, ha a rokon antigénnel való találkozás a limfocita keletkezése során, az antigén specificitás első meghatározásának korai szakaszában történik, sejthalál, majd ezt követő klonális deléció következik be. Ezt a negatív szelekciós folyamatot Burnet javasolta az önirányított limfocita klónok eliminációjának mechanizmusaként az adaptív immunválasz kialakulása során.
a klonális deléció központilag fordulhat elő az antigén-specifikus T-sejtek vagy B-sejtek kezdeti differenciálódása során, vagy akár később a perifériás helyeken. A T-sejtek esetében a T-sejtek differenciálódásának helye a csecsemőmirigy (Sprent and Webb, 1995). A “thymic education” folyamata során a T-sejtek antigén-specifikus receptoraikkal találkoznak a megfelelő antigént bemutató sejtekkel a thymic medullában. Amikor a csecsemőmirigy medulláris sejtje bemutatja az antigén egy adott epitópját, a válaszadó T-sejtek apoptotikus sejthalálon mennek keresztül. Elvileg tehát ezeknek a sejteknek a progressziója teljesen hiányzik. A gazdaszervezet, amely nem képes reagálni, toleránsnak tekinthető az adott antigénnel szemben (Hamilton et al, 2014).
ha megvizsgáljuk a természetben előforduló T-sejtek toleranciájáról a klonális szelekciós elmélet megfogalmazása óta eltelt hatvan év alatt felhalmozódott irodalmat, láthatjuk, hogy a központi klonális deléció egy spektrumot képvisel a hatékonyságában (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). Néhány esetben az eliminációs folyamat befejezettnek tűnik (Dighiero and Rose, 1999). A példák leginkább a fő sejt-és szövetantigénekben, gyakran komplex szénhidrátokban és a sejtfelszínen expresszálódnak. A fő vércsoport antigének, az ABO és a Forssman antigén kiváló példák az antigénekre, amelyek képesek teljes, specifikus klonális deléciót indukálni. Így egy vércsoport az egyén teljesen képtelen anti-A előállítására, bár a B vércsoportú egyén erőteljes választ ad erre a szorosan kapcsolódó antigénre. A teljes klonális deléció példáiban általában kiszámítható, hogy a toleráns egyén előállítja a hiányzó alloantigénre specifikus antitesteket. Hasonlóképpen, a Forssman negatív állatok természetes Forssman antitesteket dolgoznak ki.
a nem önantigén prenatális vagy újszülött expozíciója a megszerzett tolerancia olyan formáját indukálhatja, amely élethosszig tarthat. Egy rövid jelentésben Owen (1945) kimutatta, hogy a genetikailag eltérő szarvasmarha-ikrek, amelyek megosztják a magzati érrendszeri anasztomózisokat, az ellenkező ikrek alloantigén vörösvérsejtjeit hordozzák. Valójában Traub (1936) egerek limfocita choriomeningitis vírusfertőzéseinek vizsgálata kimutatta az embrionális vagy újszülött élet során bevezetett vírus tartósságát. Az ilyen” toleráns ” egerek a vírus egész életen át tartó hordozóivá válhatnak, annak ellenére, hogy magas antivirális antitest titereket képesek előállítani, és immunkomplex-mediált glomerenefritist fejlesztenek ki (Oldstone & Dixon, 1967). Jameson & Ahmed (1987) kísérleteiben a vírusfertőzésből gyógyult hordozó egerek immundonor T-sejtek adaptív transzferével képesek voltak saját citotoxikus T-sejtek populációjának előállítására. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a szerzett immuntolerancia elsősorban a csecsemőmirigy antigén-specifikus T-sejtjeinek megtisztulásával függ össze, és frissen vert csontvelőből származó T-sejtekkel történő feloldással visszafordítható. A vírus eliminációja lehetővé tette a hordozó egér számára, hogy citotoxikus T-sejteket termeljen.
a klonális deléciós spektrum másik végén olyan antigének vannak, amelyek nem expresszálódnak jól a csecsemőmirigyben. Ezekben az esetekben az autoimmunitás viszonylag könnyen indukálható a rokon antigén megfelelő kontextusban történő bemutatásával. A klasszikus esetek az “immunológiailag privilegizált” helyek szöveti antigénjei, például a szem elülső kamrájában, a herékben lévő spermiumokban és bizonyos mértékig az agyban (Medawar, 1948). Ezekben a szervekben az allogén és még a xenogén szövetek is képesek túlélni, ami a korlátok és a helyi tolerancia bizonyos kombinációjára utal. Amikor más helyeken mutatják be őket, ezek a “szekveszter” antigének könnyen autoimmun válaszokat váltanak ki (Streilein et al, 1997). A vas deferens egyszerű megkötése bevezeti a spermát a testbe, és stimulálja a sperma-specifikus autoantitesteket (Samuel and Rose, 1980). A szem immunválasza leküzdhető a retina-specifikus antigénre specifikus receptort hordozó T-sejtek arányának növelésével (Horai et al, 2013). Az autoimmun betegség spontán formája alakulhat ki neonatálisan thymectomizált egerekben, amely folyamat a gazdaszervezet genetikai felépítésétől és a gazdaszervezet mikrobiomjának hozzájárulásától függ (Pillai, 2013). Feltehetően a gyulladásos immunválaszok előállítása a lencsén vagy más kiváltságos helyeken önmagában káros lenne a kulcsfontosságú funkcióikra (Stein-Streilein and Caspi, 2014), és az evolúció speciális toleranciamechanizmusokat biztosított számukra.
azt az elképzelést, hogy az antigén expressziója a csecsemőmirigyben kulcsfontosságú a központi klonális delécióban, megerősítik az immunszabályozó (aire) gének legújabb tanulmányai (Venanzi et al, 2004; Laan and Peterson, 2013). A mutációk vagy öröklött allotípusos különbségek ebben a géncsaládban meghatározzák a medulláris thymus hámsejtek azon képességét, hogy szövet-korlátozott vagy szerv-specifikus antigént szerezzenek és mutassanak be. Az Aire génmutációkkal társított fő antigének az endokrin rendszerben vannak jelen. Így az aire génben bizonyos allélokkal rendelkező emberek gyakran több endokrinopátiában szenvednek, ami valószínűleg a kifejezett szervspecifikus antigénekhez kapcsolódik ezekben a magasan specializált szervekben. Bár az AIRE-szerű gének jelenléte vagy diszfunkciója az autoimmun betegség más példáiban még mindig ismeretlen, az autoimmun betegség indukciója nem gyakori szövetkorlátozott, szervspecifikus antigénekkel (Witebsky et al, 1957).
a poláris példák kivételével a testbe belépő legtöbb antigén valószínűleg bizonyos mértékű részleges klonális delécióval találkozik (Gallegos and Bevan, 2006). Ez a gradiens alapulhat elsősorban az antigén peptid-epitópja és a T-sejt receptor közötti affinitáson, vagy a peptid affinitásán a bemutató sejt fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) elemével. Még a természetben előforduló epitópok kémiai manipulációval történő finom változásai is néha megakadályozzák és növelik az autoimmun betegség valószínűségét. A megváltozott szív miozin vakcinaként alkalmazható a kísérleti autoimmun myocarditis megelőzésére vagy akár kezelésére (Cihakova et al, 2008). A halogén eredetű termék növeli a CYP2E1 májenzim antigenitását és fokozza az autoimmun hepatitis termelését egerekben (Njoku et al, 2005). Egy másik példa látható a tiroglobulinban, ahol a tironin-epitóp jódszubsztituenssel aktívabb autoantigén, mint ugyanaz a peptid, amelyből hiányzik a jód (Barin et al, 2005). Sok más példa is van arra, hogy még a fertőzés, vagy a gyógyszereknek vagy környezeti vegyi anyagoknak való kitettség által kiváltott kisebb antigénváltozások is növelhetik az antigén peptidek affinitását és elősegíthetik az autoimmun betegség folyamatát (Rose and Caturegli, 1997).
A B-sejtek klonális deléciója szintén hiányos. A csontvelőben történő generálásuk során a negatív szelekció mellett a B-sejt receptor-szerkesztési folyamaton is áteshet, amelynek során az autoreaktív receptorokkal rendelkező limfociták elkerülhetik a deléciót egy másodlagos receptor újbóli elrendezésével (Prak et al, 2011).
mivel a klonális deléció általában tökéletlen, az önirányított autoimmun válaszokra képes limfociták gyakoriak (Ada and Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Az egész élettartam során különböző t-és B-sejtek keletkeznek a csontvelőben, és fejlődnek a thymusban vagy valamilyen perifériás lymphoid szervben. A B-sejtek esetében termékeik általában természetes autoantitestek formájában fordulnak elő; vagyis szándékos vagy meghatározott immunizációs folyamat nélkül indukált autoantitestek (Rose and Brinckerhoff, 1969). A humán szérum teljes immunglobulin-tartalmának nagy része természetesen előforduló autoantitesteket tartalmaz (Aveameas et al, 1983). Minden normális alanyban jelen vannak, bár gyakran kissé nehéz bizonyítani alacsony affinitásuk és kiterjedt keresztreaktivitásuk miatt. Az önreaktív T-sejteket az irodalom is jól leírja, de alacsony kötési affinitásuk különleges problémákat vet fel. A T-sejt “degenerációja” felveti a T-sejt specificitás meghatározásának és fenntartásának kérdését (Van Den Berg et al, 2001).
bár a B-és T-sejtes természetes autoimmunitás valamilyen formája univerzális, az autoimmun betegség viszonylag nem gyakori esemény. (Meg kell azonban jegyezni, hogy az amerikaiak 5-8% – ának van valamilyen autoimmun betegsége.) A klonális deléció tökéletlen jellege miatt mind passzív, mind aktív szabályozási módszerekre van szükség (Rose et al, 1980). B-sejtek esetében az antigénnel való találkozás a szükséges nem antigén-specifikus jelek hiányában felfüggesztett animáció vagy anergia állapotához vezethet (Nossal, 1994). Ez a folyamat megfordítható, ha a másodlagos stimuláló jeleket később valamilyen forrásból, például fertőzésből adják. A T-sejtek reakcióképtelenségét szintén jól leírták, és nemcsak a nem antigén jelek hiányával, hanem magával az antigén bemutatásának módjával is összefügg. Így az antigén beadása bizonyos útvonalakon, például orális vagy orr útján, vagy a dendritikus sejtek bizonyos populációinak bemutatása negatív, nem pedig pozitív válaszokat eredményezhet (Guerder et al, 2013).
a passzív szabályozás mellett az aktív szabályozás fontos mechanizmus a mindennapi autoimmun válaszok klinikailag jelentős szint elérésétől (Wirnsberger et al, 2011). A T-limfociták speciális populációit, amelyek természetesen előfordulnak vagy indukáltak, antigén-specifikus vagy nem-specifikus módon hatnak, gyakran írják le a jelenlegi szakirodalomban. Számos más sejt, köztük a B-sejtek, az NK-sejtek és a myelocyták, valamint a sejttermékek aktívan hozzájárulnak az önreaktív limfociták homeosztatikus szabályozásának fenntartásához (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
a fentiek szerint a T-sejtek és a B-sejtek úgy vannak kialakítva, hogy felismerjék és reagáljanak bizonyos rövid aminosav-szekvenciákra. A szekvenciák lehetnek folyamatosak vagy szakaszosak. A szomszédos szekvenciák hatást gyakorolhatnak az immunizálási folyamat során. Mégis, a reaktív szekvenciáknak nem mindig kell tökéletesen másolniuk az immunizáláshoz használt peptidet. Néhány kulcsfontosságú rögzítő aminosav az immunogén peptidszekvencia bizonyos helyein elsősorban a T-sejt receptor affinitásának kialakításáért felelős a peptid iránt. Egy antigén-specifikus T-sejt képes felismerni a peptidek valamivel szélesebb körét, mint az, amely indukálta.
a hiányos klonális deléciónak szilárd evolúciós alapja van. Fontos, hogy a gazdaszervezet felismerje a potenciális kórokozók közeli univerzumának patogenetikai epitópjait. Még arra is van esély, hogy az egyénnek régóta emléke lehet valamilyen új kórokozóról egy korábbi adaptív immunválasz miatt, ha az epitópok közötti keresztreakció valamilyen mértéke bekövetkezik. A gazdaszervezet védelme gyorsabb és hatékonyabb lenne, és a molekuláris mimikriának köszönhetően könnyebben terjedne további epitópokra.
