COL2A1 génmutációk: a spondyloepiphysealis Dysplasia congenita | Jiotower

COL2A1 gén (12Q13.1-q13.2) mechanizmusai 54 exonból állnak, amelyek több mint 31,5 kb-ot ölelnek fel, és a II.típusú kollagént, egy 1487-aminosav (134,4 kDa) fehérjét kódolják.1

II-es típusú kollagén, egy nagy homotrimer fehérje, a hyaline porc extracelluláris mátrixának (a kollagének 95% – A és a száraz tömeg körülbelül 60% – a felnőtteknél), a csigolyaközi diszkosz nucleus pulposusának, a szem üveges humorának és a belső fül szerkezetének fő összetevője. Alapvető szerepet játszik az endokondrális csontképződésben és növekedésben. A porc növekedési lemezében a kondrociták proliferálásával szintetizálják, amíg meg nem differenciálódnak a hipertrófiás kondrocitákon.

a II-es típusú kollagén a proliferáció és differenciálódás autokrin faktoraként működik több downstream effektoron keresztül, valamint a chondrocyta hypertrophia és apoptosis erős szuppresszoraként a SMAD1 aktivitás negatív szabályozása révén.2

a II-es típusú kollagénmolekulák három azonos, egyenként 1060 aminosavmaradékból álló, egyforma, megszakítás nélküli, hármas spirális régiót és viszonylag rövid, nem spirális telopeptideket (19 aminosav maradékot az N-telopeptidben és 27 aminosav maradékot a C-telopeptidben) tartalmaznak, amelyek nem rendelkeznek a hármas spirális régióban található Gly-X-Y ismétlődő elsődleges szerkezettel. Az” X “és az” Y ” pozíciókat gyakran prolin és hidroxiprolin maradványok foglalják el. Az N-és C-telopeptid régiók lehetővé teszik a hármas spirális konfiguráció megkezdését.

a II.típusú kollagén molekulák spontán módon fibrillákká alakulnak, amelyek más makromolekulákkal együtt alkotják a porc integritása és biomechanikai funkciói szempontjából kritikus extracelluláris állványzatot.3 a fibrillák térhálós formában Érett II típusú kollagén rostok.

In vivo a kollagén molekulák fibrillákká történő polimerizációja sejtes és specifikus extracelluláris mátrix kölcsönhatásokat foglal magában. A proteoglikánok, mint például a decorin, a fibromodulin és a biglycan, megkötik a II. típusú kollagén rostokat, hogy stabilizálják a nagyobb rostkötegeket (több rostból álló szálak).

a COL2A1 gén molekuláris hibái ritka autoszomális domináns állapotok széles skáláját okozzák, amelyeket II.4 eddig több mint 400 mutációt írtak le nyilvános adatbázisokban és a korábbi szakirodalomban (329 patogén variáns, 153 bizonytalan jelentőségű variáns). A változások molekuláris spektruma magában foglalja a pontmutációkat (missense, nonszensz, deléció, beillesztés, beillesztés-deléció és frame-shift mutáció) és a komplex átrendeződéseket5–7 (1.táblázat). A COL2A1 génen belül nem azonosítottak mutációs forró pontokat, és a fenotípus súlyossága a mutáció természetével és a fehérjében való lokalizációval magyarázható. Használtuk a referencia szekvencia NM 001844.4 kombinálva mutalyzer release 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), amely egy programcsomag, amely megvizsgálja a szekvencia variáns nómenklatúra szerint HGVS iránymutatások.

a genotípus–fenotípus egyértelmű kapcsolata még nem ismert. Néhány összefüggést azonban leírunk. Típusú kollagenopátiák a domináns öröklődés alapvetően két molekuláris mechanizmustól függ: domináns-negatív mutánsok és haploinsufficiency. A leggyakoribb mutáció (több mint 70%, 1.táblázat) a missense mutáció, amelyek közül néhány a glicin maradékának helyettesítéséhez vezet a Gly-X-Y ismétlésben, domináns-negatív hatásként mutatva be,8 általában a súlyosabb II. típusú kollagén rendellenességekben figyelhető meg. Néhány csonka és néhány exon-kihagyó mutációról számoltak be, hogy súlyosabb II-es típusú kollagenopátiákat okoznak.9 A glicin szubsztitúción kívül más aminosavakhoz vezető Missense mutációk általában enyhébb fenotípust okoznak a fehérje stabilitásának romlása, valamint a spirális szerkezet és a II. típusú kollagén megfelelő működésének későbbi károsodása miatt.

a Haploinsufficiency egy olyan mechanizmus, amely a nem érzékszervi szubsztitúciók vagy a kereten kívüli deléciók miatt következik be, ami idő előtti stop kodonokat eredményez, amelyek a normál kollagén csökkent szintézisét okozzák. Ezek a mutációk enyhébb fenotípusokkal társulnak.

továbbá a fenotípusos variációt valószínűleg környezeti tényezők és a betegséget módosító gének és/vagy szabályozó elemek polimorfizmusai okozzák.

a II. típusú kollagenopátiák klinikai jellemzői a súlyosság és a komplexitás széles skáláját mutatják.

ezenkívül számos II. típusú kollagenopátia klinikai jellemzőjét más szindrómák osztják meg a porc egyéb komponenseinek hibái miatt (pl.10,11

fenotípusos átfedésről számoltak be a COL2A1-rel összefüggő betegségekben, valamint széles körű inter – és intra-ismerős fenotípus variációkról.

a spektrum egyik végén a II-es típusú achondrogenezis (ACG2) / hipochondrogenezis és a Platyspondylic letális csontváz dysplasia, a Torrance-típus (PLSDT) perinatálisan letális állapotok. Mikromélia, keskeny mellkas, pulmonalis hypoplasia, a vertebras testek és a sacrum csontosodásának hiánya, Pierre Robin szekvencia és számos zsigeri anomália jellemzi őket. A spektrum másik végén felsorolunk néhány, a serdülőkori vagy felnőttkori életkorra jellemző állapotot: a femorális fej avaszkuláris nekrózisa (ANFH), Legg-Calv ons-Perthes-betegség, korai kezdetű osteoarthritis (OA), Strickler-szindróma type1 (STL1), vitreoretinopathia phalangealis epiphysealis dysplasia (VPED). Ezeket a feltételeket a normál testtartás, az arthrosis vagy a szemhibák korai fejlődése jellemzi. Típusú kollagenopátiák harmadik csoportja születéskor vagy gyermekkorban mutatja a spondyloepiphysealis dysplasia klinikai jellemzőit, sokféle súlyossággal. A lapos arc és a szem és a belső fül rendellenességei szintén gyakoriak ebben a csoportban.

Kniest dysplasia, spondyloepimetaphysealis dysplasia (SEMD) Strudwick típusú és algériai típusú, és spondyloepiphysealis dysplasia congenita (SEDC) jellemzi törpeség okozta késleltetett csontosodás a csigolyák és szeméremcsontok. Gyakran létezik odontoid hypoplasia. A hosszú csontok rövidek, a kifoszkoliózis gyermekkorban alakul ki.

éppen ellenkezőleg, spondyloperipheralis dysplasia (SPPD) esetén a betegek csak rövid testtartást mutatnak, ami fontos ágyéki lordosishoz kapcsolódik, a Cseh dysplasia (CD) esetében a fémjelek széles vagy kiemelkedő térdek, széles lábközépcsontok és falangok a harmadik vagy negyedik lábujjban.

1966-ban Spranger és Wiedemann12 javasolta a Spondyloephysealis dysplasia congenita-t egy rövid törzsű törpe állapotra, amely elsősorban a csigolyákat és a hosszú csontok proximális epiphysisét érinti.

a SEDC ritka betegség, amelynek prevalenciája 3,4/1 000 000. Születéskor a sedc-ben szenvedő betegek rövidek (átlagosan 45 cm hosszúak), lapított vertebrákkal; a pubic csontokban és a distalis femoralis epiphysisben nincs csontosodás, a cervicalis és sacralis vertebrákban nincs vagy csökkent. A csípőcsontok rövidek, az acetabuláris tető a normálnál vízszintesebb, a csípő szárnyak normál fellángolása nélkül. A súlyos SEDC-ben szenvedő csecsemők gyakran halva születnek vagy koraszülöttek, és röviddel a születés után meghalnak a hipoventiláció miatt. A fejlődő légzési elégtelenséget ideiglenesen csak intenzív lélegeztetőgép-támogatással lehet leküzdeni. A közelmúltban13 egy olyan gyermek esetét írjuk le, amely kivételesen túlélte a 13,5 évet a légúti stentelés elhelyezésével. A gyermek jellemzői (Kis bordák, súlyos tracheo-bronchomalacia, hypo-expandált tüdő, légzőizmok elégtelensége és jelentős hasi puffadás) valójában arra késztették a gyermeket, hogy krónikus, súlyos obstruktív légúti betegségben szenvedjen, amelyet folyamatosan ellenőriztek és endoszkópos sebészeti eljárásokkal kezeltek.

a betegek gyakran szenvednek atlantoaxiális instabilitástól az odontoid hypoplasia miatt, amely nyaki zsinór kompressziót okozhat, különösen az intubáció vagy műtét során történő javítás során.14,15

röviddel a születés után az alsó mellkasi és ágyéki csigolyatestek platispondyly alakul ki. Ez végül ék alakú mellkasi csigolyákhoz és súlyos kyphoscoliosishoz vezet lumbális lordosissal. A csontos csontok, a kezek kivételével, rövidek, késleltetett és diszplasztikus epiphysealis csontosodással. Ebből következik a rövid törzsű törpe (átlagos felnőtt magasság 140 cm). A felnőtt betegek lapos arcot mutatnak a csontváz hypoplasia szempontjából, kiemelkedő szemekkel és szájpadhasadékkal, hordó-mellkassal és pectus carinatummal. A kezük normális, de Coxa vara, kificamodott csípő, talipes equinovarus, clubfeet és waddling gate jelentettek. Hypoplasiás hasról, mitralis prolapsusról is beszámoltak.

a felnőtt betegek szenzorineurális (a jelentett esetek 25-30% – a) vagy ritkábban vegyes halláskárosodásban szenvednek. Szemészeti szövődményekről, például rövidlátásról számoltak be a betegek 45% – ánál, de a retina leválása ritkább (12%), mint az 1.típusú Strickler-szindrómában.16

a spondyloephysealis dysplasia congenita-ban több mint 100 COL2A1 mutációt írtak le. A leggyakoribbak a hármas hélixben vannak (74% glicin szubsztitúció és 10% Arg-to-Cys változás), és dominánsan öröklődnek, míg csak néhány mutációt találtak a C-peptid régióban. Ezenkívül a közelmúltban recesszív mintát is bizonyítottak.5

az osteogenesis imperfecta-tól eltérően,15 a hármas spirális doménben glicin-szubsztitúcióval rendelkező sedc-betegeknél a radiológiai fenotípus súlyosságában nem számoltak be amino-karboxiterminális gradiensről.17

a patofiziológiai mechanizmusok és a génmutációk és a porc/csont defektusok közötti kapcsolat nagyrészt spekulatív. Csak kevés adat származik olyan egereken végzett vizsgálatokból, amelyek spontán missense mutációkat hordoznak a COL2A1 gene18-ban, vagy humán gén COL2A1 mutációkat hordozó transzgenikus egerekben. Transzgenikus egerekben domináns-negatív hatású mutációk19 és haploinsufficienciát okozó mutációk keletkeztek.20 ezekben a modellekben a csontosodás késleltetését nagyon korán figyelték meg a magzat fejlődésében. A növekedési lemezek súlyos változásokat mutatnak. A porc proliferatív és hipertrófiás zónái rövidebbek vagy megkülönböztethetetlenek voltak, és a porc mátrix lerakódása jelentősen károsodott, a kollagén fibrillák kevésbé voltak kidolgozottak.

a II.típusú mutáns kollagén molekulák megváltozott elektroforetikus mobilitást, viszonylag alacsony termosztabilitást és lassú szekréciót mutatnak az extracelluláris térben. Abnormális rostokban állnak össze, amelyek nem képesek megfelelően kölcsönhatásba lépni az extracelluláris mátrix más elemeivel. A megfelelő fibrilláris architektúra és az interterritorialis és pericelluláris kollagénmátrix mechanikai jellemzői kritikusak a kondrociták megfelelő oszlopos elrendezéséhez a növekedési lemezen.21 transzgenikus egerekben a kondrociták a durva endoplazmatikus retikulum nagy kiterjedésű ciszternáit mutatják, prokollagén és más molekulák (pl. fibronektin) visszatartásával. Ez a retenció tehát elegendő endoplazmatikus retikulum stresszt okoz a növekedési lemezek proliferációs sebességének csökkentéséhez.22,23 a kondrocita markerek, köztük a Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 és RUNX2 mRNS expressziójának hiányáról vagy jelentős csökkenéséről is beszámoltak.

a kóros kondrocita differenciálódás negatívan befolyásolja a lineáris csontnövekedést, megváltoztatva a normál sejtkapcsolatokat és a növekedési faktorok biztosítását az endokondrális csontosodás során.