William B. Coley toxinjai és a csont-és lágyszöveti szarkómák kezelése | Jiotower

az Egyesült Államokban évente körülbelül 5000 ember hal meg csont-és lágyszöveti szarkóma miatt.1, 2 Ezek a halálesetek a műtét innovatív technikái, az új kemoterápiás gyógyszerek és a sugárterápia kifinomult szállítása ellenére fordulnak elő. Ezért ennek a halálozási aránynak a csökkentése érdekében új kezelési módokat vizsgálnak. Az egyik ilyen kezelési mód az immunterápia. Az immunterápia azon az elképzelésen alapul, hogy a beteg immunrendszere stimulálható vagy fokozható a rosszindulatú daganatok megtámadására. A rosszindulatú daganatok kezelésére szolgáló immunterápia első szisztematikus vizsgálatát 1891-ben kezdte William B. Coley (1862-1936), csontszarkóma sebész (1.ábra). Coley streptococcus organizmusokat injektált egy rákos betegbe, hogy erysipelákat okozzon és stimulálja az immunrendszert. A beteg daganata eltűnt, feltehetően azért, mert az immunrendszer megtámadta. Ez a kísérlet kezdte Coley egész életen át tartó immunterápiás vizsgálatát. A következő 40 évben több száz beteget kezelt inoperábilis csont-és lágyszöveti szarkómával immunterápiával. Munkáját széles körben népszerűsítették és megvitatták. Ideális helyen volt ahhoz, hogy munkáját A New York-i Memorial Hospital csontszarkóma egységének vezetőjeként végezze, Amerika első rákkórházában, munkáját pedig az első Rákkutatási támogatás támogatta, amelyet segített létrehozni.

Coley nemcsak az “immunterápia atyjaként” ismert, hanem a mai klinikus-tudós modelljévé is vált. Először inspirációt kapott: mélyen megindította az első betegek halála a széles körben elterjedt metasztatikus csontszarkóma miatt. Másodszor, ez az inspiráció motiválta, átfésülte az irodalmat, hogy ötleteket találjon arról, hogy mi lehet a rák hatékony kezelése. Egyes jelentések szerint a fertőzés tumor regressziót okozhat. Harmadszor, az irodalom tanulmányozását követően kidolgozta a kezelés elméletét. Elkezdte injekciózni a betegeket baktériumokkal és baktériumtermékekkel, és észrevette, hogy néhány daganat eltűnt. Végül rendszeresen publikálta munkáját. Élete során Coley munkáját gyakran súlyosan kritizálták, időnként a tudományos közösség teljesen elutasította. Ez azért történt, mert kezelési módszerei és a betegek nyomon követése nem volt következetes, és sok kolléga nem tudta elhinni jó eredményeit. Coley azonban kitartott. Az immunológia legújabb felfedezéseinek köszönhetően most meg vagyunk győződve arról, hogy néhány megfigyelése helyes volt, és hogy elméletei sok mindent kínálhatnak nekünk ma.

William Coley 1862-ben született egy nagyon régi connecticuti családban. A Yale-en végzett, majd 1888-ban végzett a Harvard Medical School-ban. Ezután csatlakozott a New York-i Kórház személyzetéhez, mint a sebészeti szolgálat gyakornoka. Az egyik első betege 1890-ben Bessie Dashiell volt, egy 17 éves lány, akinek duzzanata volt a kezében, amelyet rosszindulatú csontdaganatként diagnosztizáltak, valószínűleg egy Ewing-szarkóma a metakarpálisában. Az alkar amputációja ellenére tíz héten belül elterjedt metasztázisokban halt meg. A halálos rák gyors terjedése mély hatással volt Coley-ra. Elhatározta, hogy hatékony kezelést talál. A New York-i Kórház nyilvántartásainak áttekintése során Coley tudomást szerzett egy olyan betegről, akinek hét évvel korábban operálhatatlan rosszindulatú daganata volt a nyakában, amely úgy tűnt, hogy eltűnik, miután erysipelas alakult ki. A beteget kiürítették, nyilvánvalóan a maradék daganat bizonyítéka nélkül. Coley személyesen kereste ezt a beteget, átfésülve Alsó-Manhattan bérházait. Hetek után végül megtalálta a beteget, egy Stein nevű német bevándorlót, és nem volt bizonyítéka a maradék rákra.

Mr. Stein látszólag csodálatos gyógymódja ellentétben állt Bessie Dashiell gyors halálával, és arra ösztönözte Coley-t, hogy kutassa az irodalmat olyan betegek után, akiknek egyidejű bakteriális fertőzés miatt rákos remissziója volt. Tisztában volt a láz rosszindulatú daganatokra gyakorolt jótékony hatásának anekdotikus elméleteivel. Például Diedier 1725-ben megjegyezte, hogy a szifiliszben szenvedő betegeknél nagyon kevés rosszindulatú daganat alakult ki.3 Sir James Paget azt is megemlítette, hogy egy fertőzés bizonyos daganatokban regressziót okozhat. 4 Ezen anekdoták mellett Coley konkrét példákat is talált az irodalomban. Például 1867-ben Busch német orvos arról számolt be, hogy egy rosszindulatú daganat eltűnt, amikor a beteg erysipelas-t kapott. Az erysipelas, a streptococcus organizmus oka 1881-ig nem volt ismert.5 majd 1888-ban Bruns szándékosan adott be egy rákos betegnek streptococcus organizmust az erysipelák kiváltására, és észrevette a rosszindulatú daganat zsugorodását.6 Coley körülbelül 47 esetet talált az irodalomban, amelyek dokumentálják a fertőzések daganatokra gyakorolt jótékony hatását.

Coley meg volt győződve arról, hogy a súlyos fertőzés a rák visszafejlődését okozhatja. Nagy bátorság kellett hozzá, de 1891-ben streptococcus organizmusokat adott be első betegének, és észrevette egy rosszindulatú daganat zsugorodását. Ez arra ösztönözte őt, hogy két másik, hosszú csontos szarkómával rendelkező beteget kezeljen (2.ábra). Az injekciók elég veszélyesnek tűntek, és két betege meghalt a fertőzésben. A rosszindulatú daganatok azonban megfigyelhető zsugorodást mutattak. 1891-ben publikálta első munkáját, amely leírja ezt a három beteget (3.ábra).7

az élő streptococcus organizmusok veszélye miatt Coley folytatta a kezeléseket egy hővel megölt streptococcus organizmus alkalmazásával, kombinálva egy második organizmussal, amelyet most Serratia marcescens-nek hívunk. Ez a főzet Coley Toxin néven vált ismertté. 1893-ra tíz betegen próbálta ki toxinját, akiknek többsége jól sikerült.8 1916-ra további 80 esetet dokumentált egy monográfiában. 9 karrierje végére több mint 150 cikket írt erről a témáról, és közel 1000 esetet kezelt. A toxinokat elsősorban nem működő csont-és lágyszöveti szarkómákban szenvedő betegeken használta, megfigyelve, hogy ez a kezelés sokkal kevésbé hatékony más típusú rákok, például melanómák és karcinómák esetén. 1899-től a Parke Davis & cég elkezdte előkészíteni a toxinokat, hogy azok minden orvos számára elérhetőek legyenek. A következő 30 évben széles körben használták őket.10

széles körben alkalmazott kezelése, valamint az a tény, hogy munkáját publikálta, Coley sokat volt a nyilvánosság előtt. Pályája elején kis adományokat kapott a Rockefeller családtól, hogy segítsen kutatásában, és 1902-ben a Huntington családtól nagy támogatást szervezett, amely támogatta őt és más rákkutatókat. Ez az alapítvány volt az első az Egyesült Államokban, amelyet kifejezetten a rák tanulmányozására jelöltek ki.11

Coley magas színvonala ellenére munkáját ellentmondások miatt kritizálták. Először is, bár Coley több száz kedvező reakciót írt le a toxinjaira, a beteg nyomon követése rosszul ellenőrzött és rosszul dokumentált. Másodszor, 13 különböző készítmény volt a toxinokból, és ezek közül néhány hatékonyabb volt, mint mások. Harmadszor, Coley különféle beadási módszereket alkalmazott. Néhány toxint intravénásan, másokat intramuszkulárisan adtak be, másokat pedig közvetlenül a daganatba injektáltak. Ezért sok orvos, aki Coley toxinját használta, nem kapta meg ugyanazt a jó eredményt, mint ő, és néhányan egyáltalán nem észleltek hatást. Néhány kritikus odáig ment, hogy sarlatánnak nevezte. Már 1894-ben a Journal of the American Medical Association (JAMA) súlyos kritikát adott ki ezen toxinok használatáról:

már nem sok kérdés van a toxin injekciók teljes kudarcáról, mint a sarcomata és a rosszindulatú daganatok gyógyítására. Az elmúlt hat hónapban az állítólagos jogorvoslatot sok sebész hűen kipróbálta, de eddig egyetlen jól hitelesített helyreállítási esetről sem számoltak be.12

JAMA állítása ellenére azonban néhány orvos sikerrel járt Coley Toxinjával. Mégis sok ilyen orvosok nézett ferdén Coley, mert a személyes meggyőződés, tartott jóval azután, hogy az ötlet már általában elutasította, hogy a rák okozta mikroorganizmusok. Coley karrierje végéig tartotta ezt a hitet.

a Coley munkájával kapcsolatos további viták egy olyan területet tükröznek, amely a rák kezelésének megértésének stabilizálására törekszik. Például James Ewing, az ország talán leghíresebb rákpatológusa Coley munkájának vezető ellenfele volt. Ez különös problémát jelentett Coley számára, mivel Ewing a Memorial Kórház Orvosi Igazgatója volt, és sok éven át Coley főnöke volt. Egymás iránti emlékeztetőik állandó interperszonális ellenségeskedést tükröznek. Ewing maga is fanatikus támogatója lett a sugárkezelésnek az összes csontdaganat kezelésében, és elutasított minden más elméletet a rák kezelésére. Ewing ezért megtagadta Coley engedélyét a méreganyagok felhasználására a Memorial Kórházban. Ez ironikus volt, mert Coley-nak több tapasztalata volt, mint az ország bármely más sebészének a kis kerek kék sejtes szarkóma kezelésében, amely még mindig Ewing nevét viseli.

ezenkívül 1920-ra Coley munkája komoly ellenállásba ütközött a csontszarkóma nyilvántartásában. Ez a nyilvántartás, amelyet E. A. Codman hozott létre, aki meghívta Ewingot és Joseph Bloodgoodot a Johns Hopkinsból, hogy csatlakozzanak hozzá, volt az első Rákregiszter.13 szerepe az volt, hogy egységesítse a csontrák minden formájának diagnosztizálását és kezelését az ország minden tájáról származó esetek összegyűjtésével. Az eseteket Codman, Ewing, Bloodgood és más kiemelkedő csontspecialisták értékelik. Coleynak nagyon nehéz volt, hogy néhány esetét elfogadta a nyilvántartás, annak ellenére, hogy az ország vezető csontdaganatos sebésze volt. A nyilvántartás tagjai úgy vélték, hogy a toxinok hatástalanok. Valójában az 1920-as években mind Codman, mind Bloodgood ragaszkodott ahhoz, hogy a Coley által jelentett kiváló válaszok gyakran azért voltak, mert a betegek rossz diagnózist kaptak.

így munkája fokozatosan kiesett. 1952-re a Park Davis Company már nem gyártotta Coley toxinját, és 1962-ben a Food and Drug Administration megtagadta Coley toxinjának bizonyított gyógyszerként való elismerését.14 így 1962-ben törvénytelenné vált Coley toxinjainak felhasználása a rák kezelésére.

Coley kezelési ötleteinek lefelé tartó spirálja ellenére soha nem haltak meg teljesen. Ő maga is rendíthetetlen maradt, karrierje végéig, 1933-ig tartotta a méreganyagokba vetett hitét. Nem volt egyedül. Valójában az 1930-as évek elejére néhány orvos meggondolta magát, és hajlandó volt elfogadni, hogy a toxinok hasznosak lehetnek. 1934-ben a Journal of the American Medical Association megváltoztatta álláspontját, és egyetértett abban, hogy Coley toxinja értékes lehet:

úgy tűnik, hogy kétségtelenül az erysipelas és a prodigiosus kombinált toxinjai néha jelentős szerepet játszhatnak a rosszindulatú kiújulás vagy áttétek megelőzésében vagy késleltetésében; esetenként gyógyítóak lehetnek reménytelenül működésképtelen daganatokban; . . . A Tanács ezen okok miatt az Erysipelas-t és a Prodigiosus Toxins-Coley-t új és nem hivatalos jogorvoslatokban tartotta fenn, hogy megkönnyítse a termékkel kapcsolatos további vizsgálatokat.15

egy 1935-ben tartott szimpóziumon Codman, látszólag látva a toxin előnyeinek bizonyítékait, megfordította álláspontját, és azt javasolta, hogy Coley kezelésének mégis lehet némi értéke.16 ezenkívül egy 1962-ben végzett kontrollált vizsgálat drámai választ mutatott 20 rákos beteg 93-ból.17 elképzeléseinek további elfogadását Coley saját gyermekei hozták létre. Fia, Bradley (1892-1961), szintén ortopéd sebész, a csontdaganat szolgálat vezetőjeként követte őt Emlékkórház. Bradley Coley fő csonttumorokról szóló tankönyve 1948-ban jelent meg, és bár a műtétet támogatta a csontszarkómák fő kezeléseként, támogatta Coley toxinjának kiegészítő terápiaként történő alkalmazását.18 úgy vélte, hogy értékes lenne a mikro-metasztázis megelőzésében. Lánya, Helen Coley Nauts (1907-2001) Rákkutató lett, és életét apja méreganyagainak tanulmányozásának szentelte. Táblázatba foglalta az összes beteget, akit kezelt, és átnézte az összes feljegyzését. 18 monográfiát tett közzé, és több mint 1000 esetét táblázatba foglalta, és észrevette, hogy ezek közül 500-ban majdnem teljes regresszió történt.19

manapság az ortopéd onkológusok nem használják Coley toxinjait csont-és lágyszöveti szarkómák kezelésére. Mivel azonban ezek közül a daganatok közül sok halálos, a kezelési lehetőségek egy nap kiegészíthetők immunterápiával. Coley halála óta az immunológia területe kifinomult specialitássá fejlődött. A tudósok tanulmányozzák az olyan tényezők tumorokra gyakorolt hatását, mint a tumor nekrózis faktor (TNF), az interferonok, a sztreptokináz és sok más citokin, amelyek mindegyike az immunrendszerhez kapcsolódik.20 valójában oltóanyagokat fejlesztenek ki számos ráktípus, különösen a vastagbélrák és a melanoma kezelésére.21 az immunterápia egyik formája, amely következetesen hatékony, a BCG bacillusok beépítése a hólyagba a felületes hólyagrák kezelésére.

William Coley intuíciói helyesek voltak: az immunrendszer stimulálása hatékony lehet a rák kezelésében. A klinikus-tudós modellje volt, betegeket kezelt és gyakorlatát felhasználva kutatásokat kezdeményezett és elméleteket épített. De kora előtt ember volt, és súlyos kritikákkal szembesült. A kritika ellenére azonban Coley ragaszkodott ötleteihez, ma pedig felismerjük azok potenciális értékét.