Az azitromicinnel, klaritromicinnel vagy Levofloxacinnal végzett hosszan tartó kezelés hatása a Chlamydia pneumoniae-re egy folytonos fertőzéses modellben | Jiotower
megbeszélés
a C. pneumoniae tenyésztésére jelenleg alkalmazott módszerek és az in vitro érzékenységi vizsgálatok nem hasonlítanak a fertőzéshez, mivel in vivo fordul elő. Létrehoztuk a folyamatos C. pneumoniae fertőzés in vitro modelljét HEp-2 sejtekkel, amelyek több mint 4 évig tartósan fertőzöttek maradtak friss chlamydia vagy gazdasejtek hozzáadása nélkül, cikloheximid hozzáadása vagy centrifugálás (23). A folyamatosan fertőzött sejtek ultrastrukturális vizsgálata kimutatta a rendellenes zárványok szubpopulációjának jelenlétét, amelyek megjelenésében nagyon hasonlóak voltak a gamma-interferon kezelés után indukált tartós formákhoz (22). Ezért ez a modell pontosabban tükrözheti a chlamydia és a gazdasejtek közötti kölcsönhatásokat, és így jobb modell lehet A C. pneumoniae in vitro érzékenységi vizsgálataihoz.
ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az azitromicinnel, klaritromicinnel és Levofloxacinnal az epithelialis bélfolyadékban elért koncentrációkban végzett hosszan tartó kezelés csökkentette, de nem távolította el a C. pneumoniae-t a folyamatosan fertőzött gazdasejtekből.
Galasso és Manire (7) voltak az első kutatók, akik folyamatos fertőzéses modellt alkalmaztak az antibiotikum aktivitás tesztelésére. Folyamatosan Chlamydia psittaci-val fertőzött HeLa sejteket használtak a penicillin, a tetraciklin és a kloramfenikol hatásának meghatározására. Azt találták, hogy 500 U penicillin/ml elnyomta a chlamydialis növekedést, de még a 100 napig tartó hosszan tartó kezelés sem tudta megszüntetni a szervezetet. A chlamydia növekedésének kimutathatatlan szintre történő elnyomásához több mint 14 napos kezelésre volt szükség 10 ~ g tetraciklin/ml-rel vagy 21 napra 25 és 100 ~ g kloramfenikollal/ml-rel. Dres-Werringloer et al. (6) a közelmúltban hasonló megfigyelésekről számoltak be a ciprofloxacin és az ofloxacin hatásáról a megállapított (2-3 napos posztinokuláció) C. trachomatis fertőzésre. Megállapították, hogy mindkét gyógyszer a minimális baktericid koncentrációt meghaladó koncentrációban (0,5 ~ g ciprofloxacin/ml, 1,0 és 2,0 ~ g ofloxacin/ml) nem tudta kiirtani a C. trachomatist a fertőzött HEp-2 sejtekből, és tartós fertőzést is indukált, amelyet a 20 napos tenyésztés során jelen lévő kis aberráns zárványok alacsony száma jellemez. Miután a ciprofloxacint 10 vagy 14 nappal a fertőzés után eltávolították a táptalajból, a tartós chlamydia visszatért a nyílt növekedéshez.
a tanulmány eredményei néhány fontos kérdést vetnek fel az antibiotikumok, köztük az azitromicin alkalmazásával kapcsolatban a szívbetegségek másodlagos megelőzésére (1, 10, 13). Az alkalmazott azitromicin dózisa 500 vagy 600 mg/nap 3 és 6 napig, majd heti 500-600 mg adag 3 hónaptól 1 évig. Az itt bemutatott adatok alapján valószínűtlennek tűnik, hogy ezek az adagolási rendek kiküszöbölnék a C. pneumoniae-t intravaszkuláris fókuszból. A szokásos légzési adag 1.5 g azitromicin 5 nap alatt csak 70, illetve 83%-os hatékonysággal irtotta ki a C. pneumoniae-t a tenyészpozitív felnőttek, illetve a közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő gyermekek orrnyálkahártyájából (28). Az adatok hasonlóak más antibiotikumok esetében is. Block et al. (3) megállapította, hogy egy 10 napos eritromicin-vagy klaritromicin-szuszpenzióval végzett kezelés felszámolta a C. pneumoniae-t a közösség által szerzett tüdőgyulladásban szenvedő tenyészet-pozitív gyermekek 86, illetve 79% – ának orrnyálkahártyájából, annak ellenére, hogy a klaritromicin négyszer aktívabb volt in vitro (15). A levofloxacint és a moxifloxacint értékelő, felnőtteken végzett két pneumonia-kezelési vizsgálat eredményei 70-80% – os eradikációs arányt találtak (16, 17). Dessus-Babus et al. a közelmúltban leírták az ofloxacinnal és a sparfloxacinnal szembeni rezisztencia indukcióját a Chlamydia trachomatis-ban a szervezet soros áthaladása után ezeknek a gyógyszereknek a szubinhibitív koncentrációiban (5). Az antibiotikum-rezisztenciát még nem írták le a C. pneumoniae esetében. A C három izolátumának mikrofonjai azonban. az azitromicinnel kezelt, közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő két betegből nyert pneumoniae a kezelés után négyszeresére nőtt, bár még mindig a gyógyszerre érzékenynek tekintett tartományon belül voltak (28). Nem világos, hogy elszigetelt esemény volt-e, vagy a perzisztencia lehetséges fejlődésére utal. Ezenkívül az azitromicin heti egyszeri adagolása hosszan tartó szubinhibitív gyógyszerszintnek való kitettséget eredményezhet, ami rezisztencia kialakulásához vezethet más légúti baktériumokban, különösen a Streptococcus pneumoniae-ben (24, 26).
a perzisztencia megléte külön fontos kérdést vet fel a C. pneumoniae-vel összefüggő betegségek kezelésében is. A perzisztens formák általában nem replikálódnak vagy csökkent aktivitással rendelkeznek, ezért nem érzékenyek az antibiotikumokra. Teljesen lehetséges, hogy a 20-30% – os mikrobiológiai kudarcok aránya a jelentett C. pneumoniae kezelési vizsgálatokban (3, 16, 17, 18), valamint a C. pneumoniae azon képessége, hogy túlélje az antibiotikum kezelést kísérleteinkben, közvetlenül összefügghet a tartós állapottal.
C. a pneumoniae stimulálhatja a citokinek, kemokinek és adhéziós molekulák termelését különböző endothel és epitheliális sejtvonalakban (8, 9, 20, 25, 27). Ezek az immunológiailag aktív molekulák képesek indukálni és fenntartani a gyulladásos folyamatot, amely alapvető szerepet játszhat az ateroszklerózis patogenezisében (30). Az előzetes adatok egyes citokinek magasabb termelését mutatták a folyamatos fertőzéses modellben az elsődleges tenyészetekhez képest (27). Ebben a vizsgálatban a C. pneumoniae szignifikáns IL-6 és IL-8 termelődést stimulált a folyamatosan fertőzött HEp-2 sejtekben. Ezeket a citokineket rostos plakkokban detektálták, amelyek arra utalnak, hogy részt vesznek az ateroszklerózis kialakulásában (31).
kimutatták, hogy a makrolidok és tetraciklinek antimikrobiális aktivitástól független gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek (19, 21, 32). Kimutatták, hogy az azitromicin és a klaritromicin 1, 5 és 10 ~ g/ml koncentrációban különböző mértékben befolyásolja az IL-1, az IL-1, az IL-6, az IL-10, a granulocyta-makrofág kolónia-stimuláló faktor és a TNF-6 humán monocyták általi termelődését (21). Legfigyelemreméltóbb, hogy az azitromicin az IL-1a és a TNF-6 szignifikáns csökkenését eredményezte az egyének 100%-ában, a klaritromicinnel végzett kezelés pedig az IL-6 és a TNF-6 60% – ában, illetve 86% – ában. Hasonlóképpen, a 6-keto-prosztaglandin F1a, NO2, TNF -, IL-1-és IL-6-szintek csökkenését figyelték meg az egér makrofágok esetében, amelyeket 5-80 hektár azitromicinnel, klaritromicinnel, roxitromicinnel és eritromicinnel kezeltek (19). Bár ebben a vizsgálatban mindhárom antibiotikummal végzett kezelés csökkentette az IL-6 és IL-8 szintjét a folytonos tenyészetekben, ez a hatás elsődlegesen másodlagosnak tűnt az antichlamydialis aktivitáshoz képest, mivel a citokinek szintje korrelált a C. pneumoniae titerével.
