porlasztott Kolisztin a multirezisztens Acinetobacter baumannii és Pseudomonas aeruginosa okozta Pneumonia kezelésében

absztrakt

Huszonegy multirezisztens (MDR) Acinetobacter baumannii és Pseudomonas aeruginosa okozta pneumonia kezelésében a Pseudomonas aeruginosa tüdőgyulladást porlasztott polimixin E-vel (Kolisztin) kezelték. A teljes klinikai és mikrobiológiai válaszarány sorrendben 57,1%, illetve 85,7% volt. A porlasztott kolisztin ésszerűen hatékony és biztonságos lehet az MDR pneumonia kezelésében. A terápiában betöltött szerepe további vizsgálatokat igényel az összehasonlító vizsgálatokban.

az elmúlt évtizedben a multirezisztens (MDR) gram-negatív baktériumok fokozott figyelem középpontjába kerültek, különösen az intenzív osztályon lévő betegek tekintetében . Ezen MDR kórokozók virulenciája súlyosan korlátozza az életképes terápiás lehetőségeket. A polimixin E-t (kolisztint) először az 1960-as években az 1980-as évek elején használták. Használata azonban a kábítószerrel kapcsolatos nephrotoxicitás és neurotoxicitás miatt nem részesült előnyben. Kiváló in vitro aktivitást mutatott számos aerob gram-negatív baktériumfaj ellen, beleértve az MDR kórokozókat is. A polimixinek hatásmechanizmusa nem túl világos. Ezek kationos detergensek, és úgy gondolják, hogy kölcsönhatásba lépnek a bakteriális sejtmembránok foszfolipidjeivel, ezáltal fokozott sejtfal-permeabilitáshoz és sejthalálhoz vezetnek . A porlasztott kolisztin alkalmazása elsősorban cisztás fibrózisban szenvedő betegekre korlátozódott . Jelenleg keveset tudunk a porlasztott kolisztin klinikai hasznosságáról az általános betegpopulációban. 21 beteggel számolunk be tapasztalatainkról, akik porlasztott kolisztint kaptak az MDR kórokozók okozta nozokomiális tüdőgyulladás kezelésére.

módszerek. Előzetesen retrospektív áttekintést készítettünk a kórházunkban (Szingapúri Általános Kórház, Szingapúr) nozokomiális tüdőgyulladásban szenvedő betegek eseteiről, akiket porlasztott kolisztinnel kezeltek. A betegeket a gyógyszertár és a mikrobiológiai laboratórium adatbázisai alapján azonosították. A tüdőgyulladást egy új és progresszív pulmonalis infiltrátum radiológiai lelete és az alábbi klinikai kritériumok közül legalább 2 alapján állapították meg: >38 C hőmérséklet, leukocytosis (meghatározás szerint >10 000 sejt/0L leukocytaszám) vagy leukopenia (meghatározás szerint <4000 sejt/6L leukocytaszám), és tüdőgyulladásra utaló klinikai bizonyítékok (pl. gennyes hörgőváladék és oxigénhiány) . A pneumoniát akkor tekintették lélegeztetőgéppel összefüggőnek, ha a betegség legalább 48 órán át tartó gépi lélegeztetést követően jelentkezett, és a fertőzést a gépi lélegeztetés megkezdése előtt nem inkubálták. A trachealis aspirátumok Gram-festésének eredményeit szignifikánsnak tekintették, ha >25 neutrofil és 10 hám sejt volt nagy teljesítményű mezőnként. Ezenkívül a diagnózis megkövetelte, hogy a köpet vagy az endotracheális tubus aspirátum mintájának tenyésztése során az Acinetobacter baumannii és/vagy Pseudomonas aeruginosa törzsek rezisztensek legyenek az összes rendelkezésre álló szisztémás antibiotikumra (ons-laktámok, kinolonok és aminoglikozidok), kivéve a polimixineket. A betegség súlyosságát a fertőzés kezdetén meghatározott APACHE II pontszám alapján értékelték.

a betegeknek porlasztott kolisztin-kezelést kellett kapniuk az értékelendő 2 napig. Az elsődleges eredmény klinikai és / vagy mikrobiológiai kúra volt. A klinikai eredményeket gyógyításnak, javulásnak, kudarcnak vagy meghatározatlannak minősítették . Ezeket a terápia abbahagyásakor vagy a kórházból történő kiürítéskor értékelték, attól függően, hogy melyik volt korábban. A mikrobiológiai eredményeket felszámolásnak, feltételezett felszámolásnak, feltételezett perzisztenciának vagy meghatározatlannak minősítették . Ezeket a terápia során bármikor a fertőzés eredeti helyéről nyert minták tenyésztésének(tenyésztésének) (ha van ilyen) eredményei alapján értékelték. A következő másodlagos eredményeket is értékelték: nyers halálozási arány (minden okból bekövetkező halálozás), tulajdonítható halálozási arány (tüdőgyulladással összefüggő halálozás), a deferveszcenciáig eltelt napok száma, a fehérvérsejtszám normalizálódásáig eltelt napok száma, a kórházban és/vagy az intenzív osztályon való tartózkodás időtartama, valamint a kábítószerrel kapcsolatos káros hatások előfordulása. A vesefunkciót naponta ellenőrizték a szérum kreatininszint mérésével. Az akut veseelégtelenséget úgy definiálták, mint a becsült kreatinin-clearance arány 50% – os csökkenését a kezelés kezdetén mért értékhez képest, vagy a vesefunkció csökkenését, amely vesepótló kezelést tett szükségessé.

eredmények. Között június 1, 2002 és szeptember 1, 2004 volt 21 beteg azonosított, akik kaptak porlasztott kolisztin-szulfometát (Colomicin; Pharmax) kezelésére tüdőgyulladás miatt MDR gram-negatív baktériumok. A betegek különböző etnikumúak voltak: 17 Kínai, 3 maláj, 1 Indiai volt. A 21 beteg közül háromnak lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladása volt. A betegek demográfiai és klinikai jellemzőit az 1.táblázat foglalta össze. A pneumoniát 17 betegnél MDR A. baumannii, 4 betegnél MDR P. aeruginosa okozta. A betegek többségénél (19/21) alkalmazott porlasztott kolisztin adagja 1 millió U (80 mg 60 mg) volt naponta kétszer; 1 morbid módon elhízott beteg 1 millió U-t kapott naponta 3-szor, 1 égési beteg pedig 1 millió U-t kapott naponta 4-szer. A kolisztin minden adagját 4 mL normál sóoldatban és injekcióhoz való vízben oldották fel, a gyártó utasításainak megfelelően, hogy izotóniás oldatot kapjanak, és minden adagot feloldáskor azonnal porlasztottak. A porlasztott kolisztin-kezelés medián időtartama 14 nap volt (tartomány, 2-36 nap). A legtöbb beteg szisztémás antimikrobiális kezelésben is részesült (pl. karbapenemek, piperacillin-tazobaktám, aztreonám, szulfametoxazol-trimetoprim, vankomicin és/vagy ciprofloxacin) más helyeken történő egyidejű fertőzések kezelésére, de ezen szerek egyike sem volt aktív az izolált MDR kórokozóval szemben. Egyik beteg sem részesült egyidejűleg parenterális kolisztin-kezelésben.

tizennyolc (85,7%) 21 beteg kedvezően reagált a porlasztott kolisztin terápiára; a kezelés medián időtartama ebben a csoportban 14 nap volt (tartomány, 5-36 nap). Mind a kedvező klinikai eredményeket (klinikai gyógyulás vagy javulás), mind a kedvező mikrobiológiai eredményeket 12 betegnél figyelték meg (57.1%), és csak további 6 betegnél figyeltek meg kedvező mikrobiológiai eredményt. A kedvező mikrobiológiai kimenetelű 18 beteg közül 11 (61,1%) dokumentálta az MDR kórokozó felszámolását, a fennmaradó 7 betegnél pedig az eradikációt feltételezték. Az egyéb releváns eredményeket az 1. táblázat foglalja össze.

bármely ok miatti halálozás 10 beteg közül 21-nél fordult elő, a nyers halálozási arány 46,7% volt. Az MDR bakteriális tüdőgyulladásból gyógyult 7 beteg azonban később meghalt a mögöttes és nem kapcsolódó betegségekben (myocardialis infarctus 2 betegnél; nekrotizáló fasciitis 1 betegnél; előrehaladott vastagbélrák 1 betegnél; és a szepszis következtében másodlagos, de az MDR bakteriális tüdőgyulladás epizódjával nem összefüggő többszervi elégtelenség 3 betegnél). 3 beteg esetében a halált az MDR bakteriális tüdőgyulladással összefüggőnek tekintették, 14,3% – os tulajdonítható halálozási arány mellett. A betegek többsége jól tolerálta a porlasztott kolisztin terápiát. Két betegnél vesebetegség állt fenn, de a porlasztott kolisztin-kezelés megkezdése előtt és befejezése után a vesefunkció nem különbözött szignifikánsan (pl., a becsült kreatinin-clearance csökkenése a kezelés kezdetén mért arányhoz képest <50% volt). A neurotoxicitás tüneteit (pl. arcparesztézia, vertigo, homályos beszéd vagy zavartság) klinikailag nem figyelték meg a napi fizikai vizsgálatok során. Egy beteg a porlasztott kolisztin-kezeléssel valószínűleg összefüggő bronchospasmusban szenvedett, amely a kolisztin-kezelés abbahagyásával és a nebulizált albuterol tüneti kezelésének megkezdésével megszűnt.

Vita. A multirezisztencia prevalenciája a gram-negatív baktériumok között riasztó ütemben növekszik, sok antimikrobiális szer hatástalanná válik. A közelmúltban nagy érdeklődés mutatkozott a polimixin E és a polimixin B alkalmazása iránt az MDR gram-negatív fertőzések kezelésére . Annak ellenére, hogy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból nem állnak rendelkezésre adatok a hatékonyságról és biztonságosságról, ezeket a szereket életképes terápiás lehetőségként ajánlották MDR nosocomialis pneumonia és MDR ventilátorral összefüggő pneumonia esetén felnőtteknél .

a kolisztin pneumonia kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos publikált tapasztalatok többsége parenterális alkalmazást tartalmazott. Levin et al. 60, MDR P. aeruginosa és MDR A. baumannii által okozott nozokomiális fertőzésben szenvedő beteggel kapcsolatos tapasztalataikról számoltak be. Összességében kedvező eredményt figyeltek meg a betegek 58% – ánál. Ugyanakkor a tüdőgyulladásban szenvedő betegek körében sokkal alacsonyabb a kedvező kimenetel (25%). A kevésbé kedvező eredmény okát ebben a kohorszban nem vizsgálták kifejezetten, de előfordulhat, mert a parenterálisan adott kolisztin nem megfelelő koncentrációkat ért el a pulmonalis parenchyma epithelialis bélésfolyadékában. Ezenkívül ismételten beszámoltak arról, hogy a veseműködési zavar az intravénás kolisztin-kezelés egyik fő mellékhatása . Ezen eredmények fényében a porlasztott kolisztint ésszerű választásnak tartották a terápiában, a szisztémás expozíció minimalizálása és a kolisztin-kezelés előny-kockázat arányának optimalizálása érdekében.

anekdotikus jelentések vannak a porlasztott kolisztin terápiával kapcsolatban 3 betegnél és 8 betegnél . Legjobb tudásunk szerint tanulmányunk az eddigi legnagyobb esetsorozat, amely igazolja a porlasztott kolisztin terápia hatékonyságát és biztonságosságát az általános betegpopulációban. A korábbi megállapításokkal összhangban ésszerűen kielégítő klinikai és/vagy mikrobiológiai választ észleltünk a betegek többségében, akik egyébként nem kezelhetők a rendelkezésre álló antimikrobiális szerekkel. Sőt, nem figyeltük meg a porlasztott kolisztin terápiával járó veseműködési zavar jelentős előfordulását. Bár kedvező mikrobiológiai választ figyeltek meg 18 betegnél, kedvező klinikai választ csak 12 betegnél figyeltek meg. A fennmaradó 6 betegnél a láz, a leukocytosis vagy a mellkasröntgen-vizsgálat eredményei nem szűntek meg vagy nem javultak; ennek oka lehet az alapbetegség és/vagy a kolisztinre nem érzékeny egyéb zavaró kórokozókkal (pl. meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus) együtt járó fertőzés.

felismertük, hogy a porlasztott kolisztin terápia valódi hatékonyságát nem lehetett pontosan értékelni a kontrollcsoport hiánya miatt. Mint minden retrospektív vizsgálat esetében, a dokumentált mikrobiológiai eradikációig, a leukocytosis normalizálódásáig és a defervescenciáig eltelt napok megfigyelt száma a mintavétel gyakoriságától függött. Továbbá a megfigyelt klinikai eredmények (pl. a leukocytosis normalizálódása és a deferveszcencia) más, egyidejűleg létező fertőző folyamatoktól függtek. Ennek ellenére tapasztalataink megerősítik a korábbi esettanulmányokat, amelyek szerint a porlasztott kolisztin életképes terápiás lehetőség lehet az MDR gram-negatív baktériumok által okozott tüdőgyulladás esetén. Ezenkívül támogatja a nozokomiális tüdőgyulladás kezelésére vonatkozó iránymutatásokban szereplő ajánlásokat . Nagyobb prospektív klinikai vizsgálatok indokoltak a porlasztott kolisztin terápia hatékonyságának és biztonságosságának további igazolására.

Köszönetnyilvánítás

lehetséges összeférhetetlenség. Vht. korlátlan kutatási támogatást kapott az AstraZeneca-tól és a speaking honoraria-tól az Elan Pharmaceuticals-tól. Minden más szerző: nincs konfliktus.