Immuner Surrogat-Befund kann die Entwicklung von CMV-Impfstoffen beschleunigen
Ein von Duke Health geführtes Forschungsteam sagt, es habe einen Schlüsselmarker identifiziert, der dazu beitragen wird, wirksame Impfstoffdesigns für Cytomegalovirus (CMV), die weltweit häufigste angeborene Infektion und eine führende Ursache für Hirnschäden bei Säuglingen, zu beschleunigen.
In einer Studie “Antibody binding to native cytomegalovirus glycoprotein B predicts efficacy of the gB / MF59 vaccine in humans”, die online Science Translational Medicine erscheint, beschreiben die Forscher ein immunes Surrogat, das zeigt, wann ein Impfstoff die notwendigen Antikörper hervorgerufen hat, die vor einer CMV-Infektion schützen. Der Befund wird bereits angewendet, um potenzielle Impfstoffe zu screenen.
“Das humane Cytomegalovirus (CMV) ist weltweit die häufigste infektiöse Ursache für Hirnschäden bei Säuglingen und Komplikationen nach der Transplantation. Trotz der hohen globalen Krankheitslast wird die Entwicklung von Impfstoffen zur Infektionsprävention nach wie vor durch Herausforderungen bei der Erzeugung einer schützenden Immunität behindert. Der wirksamste CMV-Impfstoffkandidat, der bisher getestet wurde, ist ein löslicher Glykoprotein-B- (gB) -Untereinheiten-Impfstoff mit MF59-Adjuvans (gB / MF59), der in mehreren historischen klinischen Phase-2-Studien einen Schutz von 50% erreichte “, schreiben die Forscher.
“Die durch den Impfstoff ausgelösten Immunantworten, die diesen Schutz verliehen, sind unklar geblieben. Wir untersuchten die humoralen Immunkorrelate des Schutzes vor CMV-Erwerb in Populationen von CMV-seronegativen Jugendlichen und postpartalen Frauen, die den gB / MF59-Impfstoff erhielten. Wir fanden heraus, dass die GB / MF59-Immunisierung bei Jugendlichen und postpartalen Geimpften unterschiedliche CMV–spezifische Immunglobulin-G (IgG) -Bindungsprofile und IgG-vermittelte funktionelle Reaktionen hervorrief, wobei eine heterologe CMV-Stammneutralisation hauptsächlich bei jugendlichen Geimpften beobachtet wurde.”
“Unter Verwendung der bestraften multiplen logistischen Regressionsanalyse stellten wir fest, dass der Schutz gegen eine primäre CMV-Infektion in beiden Kohorten mit einer Serum-IgG-Bindung an gB verbunden war, die auf einer Zelloberfläche vorhanden war, aber nicht an das lösliche Impfstoffantigen bindet, was darauf hindeutet, dass die IgG-Bindung an zellassoziiertes gB ein Immunkorrelat der Impfstoffwirksamkeit ist. Um dies zu unterstützen, identifizierten wir gB-spezifische monoklonale Antikörper, die lösliches oder zellassoziiertes gB differentiell erkannten, und zeigten, dass strukturelle Unterschiede in zellassoziiertem und löslichem gB für die Erzeugung einer schützenden Immunität relevant sind. Unsere Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der nativen, zellassoziierten gB-Konformation im zukünftigen CMV-Impfstoffdesign.”
“CMV ist seit mehr als 20 Jahren als oberste Priorität für die Impfstoffentwicklung anerkannt, dennoch bleiben wir ohne zugelassenen Impfstoff. Diese Arbeit bietet eine Möglichkeit, um sicherzustellen, dass aktuelle und zukünftige Impfstoffkandidaten stimulieren eine wirksame Immunantwort”, sagte Senior-Autor Sallie Permar, MD, Professor in den Abteilungen für Pädiatrie, Immunologie, Molekulargenetik und Mikrobiologie und Pathologie an der Duke University School of Medicine.
“Wir sind überfällig, dass Impfstoffe entwickelt werden, um gegen dieses Virus zu schützen, das allein in den Vereinigten Staaten 40.000 Säuglinge pro Jahr infiziert, wobei ein Drittel dieser Kinder dauerhaften Hörverlust, Hirnschäden oder Neuroentwicklungsverzögerungen entwickelt”, fügte Permar hinzu.
Permar und Kollegen, darunter die Hauptautorin Jennifer A. Jenks, MD / PhD-Kandidatin an der Duke, untersuchten die Immunantworten, die vor CMV-Infektionen bei Frauen schützten, die den Prüfprotein-Impfstoff gB / MF59 erhielten. Der Hauptbestandteil dieses Impfstoffs war das CMV-Protein “gB”, mit dem das Virus in menschliche Zellen eindringt.
Es wurde erwartet, dass der Prüfimpfstoff eine Immunantwort auslöst, die verhindern könnte, dass CMV in Wirtszellen eindringt. Es war etwa 50% wirksam bei der Verhinderung einer CMV-Infektion in mehreren klinischen Phase-2-Studien, aber ein akzeptabler CMV-Impfstoff sollte mindestens 70% wirksam sein.
Die Forscher fanden heraus, dass der Schutz gegen CMV-Infektion mit dem Vorhandensein von Antikörpern im Blut verbunden war, die an das Zielprotein gB binden, wenn es auf einer Zelloberfläche präsentiert wird, aber nicht an gB, wenn es in seiner löslichen, frei schwebenden Form vorliegt, die im gB / MF59-Impfstoff verwendet wird.
Dieser Befund legt nahe, dass zukünftige CMV-Impfstoffe so konzipiert sein sollten, dass sie auf die entsprechende Konformation von gB abzielen. Darüber hinaus berichten die Forscher, dass das Vorhandensein dieser Antikörper verwendet werden kann, um die potenzielle Wirksamkeit zukünftiger Impfstoffkandidaten vorherzusagen.
“Dies ist ein wichtiger immunologischer Endpunkt für die Entwicklung und Bewertung von Impfstoffen”, sagte Jenks. “Dies könnte als Ersatz für die Beurteilung der antiviralen Funktion dienen und bei der Bewertung von Impfstoffen in präklinischen und klinischen Studien in der Frühphase helfen.”
