Intravenöses Clonidin: Eine nützliche und sichere Sedierung für kritisch kranke Kinder

Ziel

Bestimmung der Nützlichkeit und Sicherheit der intravenösen Infusion von Clonidin bei kritisch kranken Kindern.

Methoden

Prospektive, einzentrische Beobachtungsstudie von Januar 2013 bis Dezember 2014. PICU des Krankenhauses Sant Joan Déu.

Ergebnisse

73 Patienten wurden eingeschlossen. Durchschnittsalter 7,9 Monate. Gründe für die Aufnahme: Atemversagen (42,5%) und Postherzchirurgie (30,1%). Median PICU Aufenthaltsdauer: 14 Tage. 72 Patienten wurden intubiert. Die mediane Clonidin-Anwendung betrug 4 Tage. Grund für die Wahl von Clonidin: Zur Verbesserung der vorherigen Sedierung. Wir fanden keine größeren Nebenwirkungen, aber einige asymptomatische Bradykardie.

Schlussfolgerungen

Clonidin scheint eine gute Alternative zur Sedierung bei kritisch kranken Kindern zu sein.

Schlüsselwörter

Clonidin, Sedierung, kritisch krankes Kind

Einführung

Kritisch kranke Kinder, die auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) aufgenommen werden, erhalten häufig Analgesie und Sedierung für Schmerzen, Komfort und Sicherheit. Darüber hinaus umfassen die neuen Ziele der Sedierung die Aufrechterhaltung der Funktion des neuromuskulären Systems frühzeitig nach Beatmungsunterstützung, Synchronisation des Patienten mit dem Beatmungsgerät und Minimierung von Kreislaufnebenwirkungen bei gleichzeitigem Ausgleich des Komforts und der kognitiven Fähigkeiten des Patienten .

Opioide und Benzodiazepine werden am häufigsten verabreicht, aber die Langzeitanwendung dieser Arzneimittel ist mit Toleranz und Entzug, Unterdrückung des Atemtriebs bei längerer Beatmung, Verstopfung und verzögerter magensaftresistenter Ernährung verbunden .

Clonidin ist ein gemischter Alpha-1- und Alpha-2-Adrenozeptor-Agonist mit einer vorherrschenden Alpha-2-Wirkung . Es hat eine beruhigende Wirkung, die durch die Bindung an postsynaptische Alpha-2-Rezeptoren im Pontin-Locus ceruleus vermittelt wird, wodurch die noradrenerge Produktion reduziert und dadurch das Abfeuern hemmender Neuronen, hauptsächlich des Gamma-Aminobuttersäure-Systems, erleichtert wird. Clonidin hat eine analgetische Wirkung durch Bindung an Alpha-2-Rezeptoren im dorsalen Horn und supra-spinalen Stellen und dadurch die Freisetzung von P-Substanz zu reduzieren . Es verursacht auch eine periphere Vasodilatation und eine Abnahme des systolischen Blutdrucks, der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens durch Verringerung der Aktivität des sympathischen Nervensystems. Clonidin hat unterschiedliche Affinitätsgrade für andere zelluläre Komponenten, die als nichtadrenerge Imidazolin-Bindungsstellen (NAIBS) bezeichnet werden. Es scheint, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin mehr ihrer Affinität zu einer Art von NAIBS, den sogenannten I1-Rezeptoren, zu verdanken ist .

Da Clonidin lipidlöslich ist, dringt es in die Blut-Hirn-Schranke ein, um Hypothalamus und Medulla zu erreichen . Es erfordert keine Umwandlung in eine andere Substanz vor seiner Wirkung und etwa 20-40% ist an Protein gebunden. 50% des Arzneimittels werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, die mit einer Halbwertszeit von 8-18 Stunden im Urin ausgeschieden werden .

Clonidin kann eine dosisabhängige Sedierung mit kardiovaskulärer Stabilität und einem spürbaren Mangel an Arzneimitteltoleranz und Entzug bewirken. Diese Eigenschaften deuten darauf hin, dass Clonidin ein nützliches kontinuierliches intravenöses Beruhigungsmittel bei kritisch kranken Kindern sein könnte .

Die Verwendung von Clonidin in der Pädiatrie hat in den letzten 10-15 Jahren zugenommen . Mehrere Studien beschreiben die vorteilhaften Wirkungen von Clonidin zur Prämedikation in der Kinderanästhesie, zur Vorbeugung von Emergenzagitation, zur Verlängerung der postoperativen Analgesie als Ergänzung zur Regionalanästhesie, zur Verringerung der Inzidenz von postoperativem Erbrechen und zur Behandlung von Emergenzdelirium . Clonidin kann auch bei der Behandlung von Opiatentzug, Aufmerksamkeitsdefizit- / Hyperaktivitätsstörungen, Tourette-Syndrom, Schizophrenie und Korsakoff-Syndrom eingesetzt werden .

Berichte über seine Verwendung als intravenöses Beruhigungsmittel und Analgetikum bei Säuglingen und auf der Intensivstation wurden jedoch nicht ausreichend untersucht .

Das erste Ziel dieser Studie war es, die Verwendung der intravenösen Clonidin-Infusion zusammen mit anderen Beruhigungsmitteln zu beschreiben. Nebenwirkungen von Clonidin wurden auch in unserer Studie registriert, die das zweite Ziel war.

Materialien und Methoden

Dies ist eine einzentrische prospektive Beobachtungsstudie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Infusion von Clonidin bei kritisch kranken Patienten.

Die Studie wurde von Januar 2013 bis Dezember 2014 auf der pädiatrischen Intensivstation eines Tertiärkrankenhauses (Hospital Sant Joan de Déu) in Barcelona (Spanien) durchgeführt.

Wir schlossen alle Patienten ein, die mit kontinuierlicher Infusion von Clonidin behandelt wurden und in die PICU aufgenommen wurden. Wir haben keine Ausschlusskriterien.

Die gesammelten Daten umfassten Geschlecht, Alter, pädiatrisches Mortalitätsrisiko (PRISM), Grund für die Aufnahme, Aufenthaltsdauer an der PICU, Tage der mechanischen Beatmung und Inotropika, Clonidin maximale und minimale Dosis, Grund für die Wahl, Grund für den Entzug und gleichzeitige Sedierung.

Gemäß unserem Protokoll beginnen wir intravenös Clonidin als Ergänzung zur Sedierung nach 7 Tagen Intubation mit dem Ziel, andere Beruhigungsmittel abzusetzen und einen Entzug zu verhindern. Es wird auch bei hämodynamisch instabilen Patienten (definiert als Blutdruck unter 10. Perzentil) als erste Option anstelle von Midazolam angewendet oder wenn unsere Patienten nach Beginn von Midazolam instabil waren.

Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Eltern eingeholt.

Statistik

Kategoriale Variablen wurden als Prozentsätze und kontinuierliche Variablen als Mediane mit 25-75 Interquartilbereichen ausgedrückt. Wir haben den Student’s t-Test oder den Wilcoxon-Test verwendet, um die Mediane zu vergleichen, abhängig von der Verteilung. Die statistische Signifikanz wurde unter p

Ergebnisse

Die Gründe für das Absetzen von Clonidin waren: vor der Extubation bei 12 Patienten (16,4%), langsame Abnahme der Dosen und Umstellung auf orale Verabreichung bei 52 (71,2%) und der Tod des Patienten durch andere Ursachen bei 5 (6,8%). Bei 4 Patienten (5.5%) Clonidin wurde aufgrund einer Sinusbradykardie (Herzfrequenz unter 10. Perzentil) abgesetzt, die nach Absetzen der Behandlung abklang. Diese Patienten haben keine anderen Gründe für Bradykardie.

Es gab keine schwerwiegende nachteilige Wirkung von Clonidin auf den Herzrhythmus. Clonidin verursachte keinen niedrigen Blutdruck, was zu einem zusätzlichen inotropen Bedarf führte, um den Zielblutdruck zu erreichen.

Soweit wir überprüft haben, ist die vorliegende Studie eine der größten prospektiven Umfragen zur intravenösen Verabreichung von Clonidin, die sich auf kritisch kranke Kinder konzentrieren. In den letzten Jahren wurde jedoch eine Zunahme von Studien über die Verwendung von Alpha-Agonisten beobachtet, wie in der kürzlich in der Literatur veröffentlichten systematischen Übersicht gezeigt . Die Daten sind sehr heterogen, was gute Schlussfolgerungen verhindert.

Nach unserer Erfahrung haben wir bei einer großen Anzahl von pädiatrischen Patienten mit unterschiedlichem Alter und Pathologie intravenöses Clonidin angewendet; die beiden Hauptursachen für die Aufnahme waren jedoch Atemversagen und postoperative Eingriffe.

Clonidin wird regelmäßig als Analgetikum und Beruhigungsmittel in UK PICU verwendet . Konsensrichtlinien zur Sedierung und Analgesie bei kritisch kranken Kindern empfehlen eine Dosis intravenöses Clonidin von 0,1-2 mcg / kg / h. In unserer Studie verwendeten wir einen Dosisbereich von bis zu 3 mcg / kg / h. Während wir bei den höheren Dosen, die wir verwendeten, keine signifikanten unerwünschten Ereignisse identifizierten, hindert uns unsere kleine Stichprobengröße daran, Rückschlüsse auf die Sicherheit bei den höchsten Dosen zu ziehen.

Der Hauptgrund für die Verwendung von Clonidin war die Verbesserung der vorherigen Sedierung (80,8%), wie es in der Intensivmedizin beschrieben wurde . Clonidin hat ein facettenreiches Profil: Sedierung in Kombination mit Erregbarkeit und Erhaltung des Atemtriebs ermöglicht den Einsatz moderner Beatmungstechniken mit reduziertem intrathorakalem Druck und damit besserer Entwöhnung von der mechanischen Beatmung. Pichot, et al. beschreibt auch eine Verringerung des Sauerstoffverbrauchs, die Erhaltung der Nierenfunktion, die Verringerung des Proteinstoffwechsels, die Abnahme der arteriellen Impedanz, die Verbesserung der linksventrikulären Leistung, die Erhaltung der vaskulären Reaktivität gegenüber exogenen Aminen, die Erhaltung der kardialen Baroreflexreaktivität, die Erhaltung der vasomotorischen Baroreflexaktivität in Kombination mit einem abgesenkten Drucksollwert und die Verbesserung der Gewebeperfusion .

Wir verwendeten auch intravenöses Clonidin als Entzugsprävention (11%). In einigen Studien wurde festgestellt, dass es ein wirksames Analgetikum und Beruhigungsmittel ist und die hämodynamische Stabilität gewährleistet, indem es Entzugserscheinungen wie Bluthochdruck, Tachykardie und Fieber nach kardiovaskulären Operationen bei Säuglingen, die mit Midazolam und Fentanyl behandelt wurden, im Alter von 0-24 Monaten .

Die wichtigsten Studien wurden 2014 von Wolf, et al. und Hunseler, et al., die zu dem Schluss kamen, dass Clonidin als intravenöse kontinuierliche Infusion eine gute Alternative in Kombination mit anderen Beruhigungsmitteln ist . Unsere Patienten erhielten andere Beruhigungsmittel im Zusammenhang mit Clonidin als Opiate oder Benzodiazepine, wodurch die Dosis dieser Arzneimittel signifikant verringert werden konnte.

Die Abnahme der Sedierung nach der Assoziation von intravenösem Clonidin war besonders signifikant bei Opiaten, Benzodiazepinen, Propofol und Levomepromazin, Arzneimitteln, die wichtige Nebenwirkungen haben könnten. Diese Tatsache ist besonders relevant, da wir damit das globale Sicherheitsprofil unserer Patienten verbessern können.

In der ersten Studie von Wolf, et al. , behandelten sie 61 Patienten mit Clonidin im Vergleich zu 59 Patienten, die mit Midazolam in einer randomisierten, doppelblinden Studie behandelt wurden. Sie kommen zu dem Schluss, dass Clonidin im Vergleich zu Midazolam wahrscheinlich ein kostengünstiges Beruhigungsmittel in der PICU ist. Rebound-Hypertonie schien kein signifikantes Problem zu sein, aber aufgrund ihrer Auswirkungen auf die Herzfrequenz muss während der Beladungs- und frühen Infusionsphase besondere kardiovaskuläre Aufmerksamkeit auf sich gezogen werden.

In der zweiten von Hünseler durchgeführten Studie nahmen sie 212 Neugeborene und Säuglinge unter 2 Jahren in eine randomisierte und doppelblinde Studie auf. Die Patienten erhielten am Tag 4 nach der Intubation Clonidin (100) oder Placebo (112), und Fentanyl und Midazolam wurden angepasst, um ein definiertes Maß an Analgesie und Sedierung zu erreichen. Die Autoren schlussfolgern, dass eine kontinuierliche Infusion von Clonidin (1 mcg / kg / h) bei beatmeten Neugeborenen den Bedarf an Fentanyl und Midazolam mit tieferen Analgesie- und Sedierungsniveaus ohne wesentliche Nebenwirkungen reduzierte. Nach diesen Studien scheint Clonidin eine gute Alternative zu sein, um die Dosis von Beruhigungsmitteln zu verringern, wie wir in unserer Studie beobachtet haben.

In einer anderen Studie, die von Ambrose durchgeführt wurde , lieferte intravenöses Clonidin in Kombination mit Midazolam eine dosisabhängige Sedierung bei beatmeten kritisch kranken Kindern ohne nachteilige Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Leistung und erzielte zufriedenstellende Sedierungswerte. Dies ist wichtig, da vierundfünfzig unserer Patienten eine inotrope Therapie benötigten und die Gewährleistung der hämodynamischen Stabilität eine wichtige Tatsache bei der Entscheidung ist, welches Beruhigungsmittel für jeden Patienten geeignet ist. Obwohl eine der Wirkungen von Clonidin Hypotonie ist, haben wir sie in unserer Studie nicht beobachtet. Wahrscheinlich hat die Tatsache, dass sich viele Patienten einer inotropen Behandlung unterzogen haben, diesen Effekt vermieden, obwohl die Dosen nicht signifikant erhöht werden mussten.

Duffet, et al. untersuchte die Auswirkungen von oralem Clonidin (5 mcg / kg) bei mechanisch beatmeten Kindern. Sie schlossen Kinder im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren in eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Pilotstudie ein. Sie kommen zu dem Schluss, dass Clonidin bei diesen Patienten ein gutes Adjuvans zur Sedierung sein kann . Obwohl es verschiedene Verabreichungswege gibt, konzentrierte sich unsere Studie auf die intravenöse Infusion. Die Vor- und Nachteile scheinen ähnlich zu sein.

Lowery, et al. hat über eine Langzeitanwendung von etwa viereinhalb Monaten bei einem kritisch kranken Neugeborenen als Ergänzung zur Sedierung und Schmerztherapie berichtet .

Das Auftreten einer atrioventrikulären Blockade wurde wiederholt als Nebenwirkung von Clonidin beschrieben . Clonidin führt zu Sinusverlangsamung und Depression der Knotenleitung, die von geringerer Bedeutung ist als die nach der Verabreichung von Betablockern beobachteten. Die Verlängerung des PR-Intervalls ist ausgeprägter, wenn das Basis-PR-Intervall lang ist .

Dawson berichtete über eine Fallstudie eines 10-jährigen Jungen mit Sinusrhythmusstörungen, Bradykardie (Rate 46 Schläge / Minute), Herzblock ersten Grades und mehreren nicht leitenden P-Wellen. Im Jahr 1994 beschrieb Chandran abnormale EKG-Befunde bei Kindern, die relativ niedrige Dosen von Clonidin einnahmen . Kofoed, et al. demonstrierte die Notwendigkeit von EKG vor der Behandlung bei der Beurteilung der kardialen Wirkungen und die Schwierigkeit, arzneimittelinduzierte Veränderungen von Variabilität zu trennen, die nicht mit Arzneimittelwirkungen zusammenhängt. In ihrer Studie beobachteten sie mehrere Anomalien, die möglicherweise auf kardiale Wirkungen von Clonidin in Abwesenheit von Vorbehandlungsdaten zurückzuführen waren, und einige Variationen, die nicht auf Arzneimittelwirkungen, sondern auf Variabilität der Messung von zurückzuführen waren EKGs im Laufe der Zeit.

In unserer Studie traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen von Clonidin auf den Herzrhythmus auf, und obwohl bei vier Patienten Clonidin nach Sinusbradykardie abgesetzt wurde, war es asymptomatisch und löste sich nach Absetzen der Behandlung auf, was auch in der Literatur beschrieben wurde . Diese Patienten hatten das gleiche Alter und erhielten ähnliche Dosen von Clonidin als diejenigen, die keine Bradykardie hatten.

Die respiratorische dämpfende Wirkung wurde in Clonidin-Vergiftung von Kindern 19 und mehreren Fallberichten beschrieben, die Apnoe bei Frühgeborenen, Ex-Frühgeborenen und Neugeborenen im Zusammenhang mit caudal Clonidin beschreiben .

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Die erste ist, dass unsere Daten auf einer einzigen Krankenhausstudie basieren, die mit einer relativ kleinen Stichprobengröße durchgeführt wurde, der statistische Aussagekraft fehlte. Wir haben keine Sedierung / Entzugserscheinungen verwendet, um die Wirksamkeit von Medikamenten zum Zeitpunkt der Studie zu bewerten, nur das Ermessen des Arztes. Derzeit ist die Verwendung dieser Scores in unserer Einheit standardisiert. Zweitens haben wir Clonidin nicht mit Dexmedetomidin verglichen, weil wir dieses Medikament nicht in unserem Krankenhaus hatten. Es gibt keine Vergleiche zwischen Clonidin und Dexmedetomidin in der Literatur in Bezug auf Wirksamkeit oder Nebenwirkungen, nur Vergleiche jedes Medikaments separat mit dem Rest der Sedativa. Es könnte ein interessanter Punkt zum Studieren sein. Da es sich nicht um eine randomisierte Studie handelt, haben wir die Wirksamkeit dieses Arzneimittels gegenüber anderen Beruhigungsmitteln nicht verglichen.

Weitere prospektive Studien zu Clonidin als zusätzliches Beruhigungsmittel sind gerechtfertigt und sollten eine strikte Regulierung von gleichzeitig verabreichten Opioiden und Benzodiazepinen umfassen, um die Variablen zu minimieren, die die Interpretation der Reaktionen des Patienten beeinträchtigen können.

Schlussfolgerung

Clonidin in kontinuierlicher intravenöser Infusion ist ein gutes Medikament zur Verwendung als Beruhigungsmittel oder zur Behandlung des Entzugssyndroms. Darüber hinaus reduziert es signifikant andere Beruhigungsmittel, die wichtige Nebenwirkungen haben könnten. Es gibt wenig Erfahrung in unserer Umwelt, aber es scheint eine sichere Droge zu sein.

Ethische Zulassung

Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt. Die schriftliche Einverständniserklärung wurde von allen Eltern eingeholt.

Finanzielle Unterstützung

Nicht erforderlich.

Interessenkonflikt

Keine Angabe.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Dexmedetomidin und Clonidin: von Second- zu First-Line-Sedativa in der Intensivmedizin? J Intensivmedizin Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) Kontinuierliche Infusion von Clonidin bei beatmeten Neugeborenen und Säuglingen: eine randomisierte kontrollierte Studie. Pediatr Kritische Pflege Med 15: 511-522.
3. Duffett, M., Choong, K., Foster, J., Cheng, J., Meade, MO, et al. (2014) Clonidin in der Sedierung mechanisch beatmeter Kinder: Eine randomisierte Pilotstudie. J Crit Pflege 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) Clonidin in der Pädiatrie – eine Überprüfung. Indische J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Verkauf S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) Intravenöse Clonidin-Infusion bei kritisch kranken Kindern: Dosisabhängige sedative Wirkungen und kardiovaskuläre Stabilität. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard A, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) Systematische Überprüfung und Metaanalyse der Wirkung von intraoperativen α2-adrenergen Agonisten auf das postoperative Verhalten bei Kindern. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) Ist die blutdrucksenkende Wirkung von Clonidin und verwandten Arzneimitteln auf Imidazolin-Bindungsstellen zurückzuführen? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) Langzeitanwendung von Clonidin bei einem kritisch kranken Säugling. Pädiatrie Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya S., Voepel-Lewis T., Ramamurthi RJ, Burke C., Tait AR (2006) Clonidin zur Vorbeugung von Erregung bei Kleinkindern: Wirksamkeits- und Erholungsprofil. Pädiatrie Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg S (2006) Clonidin in der pädiatrischen Anästhesie: Überprüfung der Literatur und Vergleich mit Benzodiazepinen zur Prämedikation. Acta Anaesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Clonidin: eine Alternative zu Benzodiazepinen zur Prämedikation bei Kindern. Curr Opin Anästhesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) Clonidin-ein starkes analgetisches Adjuvans. Curr Opin Anästhesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) Der Einfluss von Clonidin auf die Sedierung nach Adenotonsillektomie: ein prospektives Audit. Pädiater Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A., Lemmer J., Hubler M., Alexi-Meskishvili V., Redlin M., et al. (2008) Intravenöse Clonidininfusion bei Säuglingen nach kardiovaskulären Operationen. Pädiatrie Anaesth 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, Howlett MM, et al. (2016) Wirksamkeit von α2-Agonisten zur Sedierung in der pädiatrischen Intensivpflege: Eine systematische Überprüfung. Pediatr Kritische Pflege Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Aktuelle Sedierungspraxis in Großbritannien auf der pädiatrischen Intensivstation. Pädiatrische Anästhesie 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Consensus Guidelines zur Sedierung und Analgesie bei kritisch kranken Kindern. Intensivmedizin Med 32: 1125-1136.
18. Wolf A, McKay A, Spowart C, Heidekraut Granville, Angela Boland, et al. (2014) Prospektive multizentrische randomisierte, doppelblinde Äquivalenzstudie zum Vergleich von Clonidin und Midazolam als intravenöse Sedativa bei kritisch kranken Kindern: die SLEEPS-Studie (Safety profiLe, Efficacy and Equivalence in Paediatric intensive care Sedation). Gesundheit Technolog 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) Management der Clonidin-Einnahme bei Kindern. Joh 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) Clonidin-Überdosierung: Bericht über sechs Fälle und Überprüfung der Literatur. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Fallserie: Clonidin hat keine systematischen Auswirkungen auf PR- oder QTc-Intervalle bei Kindern. J Am Acad Kind Adolesc Psychiatrie 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) Clonidin und plötzlicher Tod. Pädiatrie 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) Inzidenz von Bradykardie bei Ankunft im Operationssaal nach oraler oder intravenöser Prämedikation mit Clonidin bei Kindern. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) Präoperative Apnoe bei Frühgeborenen nach kaudaler Blockade mit Ropivacain und Clonidin. Pädiatrie Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) Kann eine Dosis von 2microg.kg (-1) caudal Clonidin Atemdepression bei Neugeborenen verursachen? Pädiatrie Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) Clonidin in Frühgeborenen Kaudalanästhesie kann für postoperative Apnoe verantwortlich sein. Reg Anesth Schmerz Med 26: 83-85.