5 Cose da Sapere Su Chronotherapy

Chronotherapy—trattamento di una malattia che incorpora naturale del corpo di ritmi e cicli—è stato studiato dal 1980, ma ha recentemente acquisito slancio dovuto in parte alla premiazione del 2017 Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina per Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash, e Michael W. Giovani per il loro lavoro sui ritmi circadiani. La loro scoperta dei meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano ha causato la cronoterapia a diventare un argomento di fondamentale interesse per coloro che studiano le implicazioni terapeutiche di questa connessione circadiano-cancro.

1. La cronoterapia mira a mitigare gli effetti collaterali della chemioterapia allineando la somministrazione del farmaco con il ritmo circadiano del corpo.

Noto anche come ciclo sonno/veglia, il ritmo circadiano è un orologio interno che fa scorrere il cervello e tutti i cicli biologici tra intervalli di vigilanza e sonnolenza. I ritmi circadiani comprendono vari elementi che influenzano questi intervalli, tra cui le abitudini alimentari, la temperatura corporea e la durata del sonno, nonché fattori esterni come l’oscurità e la leggerezza. La cronoterapia comporta la sincronizzazione del momento in cui i farmaci antitumorali vengono somministrati con il ritmo circadiano naturale di un paziente con l’obiettivo di mitigare gli effetti collaterali e massimizzare l’efficacia del farmaco. Ciò comporta la somministrazione di farmaci quando le cellule sane sono meno inclini alla tossicità di questi farmaci o quando le cellule tumorali sono più vulnerabili agli effetti del farmaco.

2. Turni di lavoro cimitero o sperimentando frequenti jet lag possono essere cancerogeni.

Uno studio condotto da Davis, Mirick e Stevens presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, Washington, ha scoperto che l’esposizione alla luce durante la notte è associata ad un aumentato rischio di sviluppare il cancro al seno. Gli investigatori hanno osservato le abitudini di sonno di 813 donne che hanno lavorato turni di cimitero 10 anni prima della diagnosi. Rispetto ai controlli, le donne che hanno lavorato turni di notte durante il decennio prima della diagnosi avevano una probabilità maggiore del 60% di sviluppare il cancro al seno. C’era anche una correlazione diretta tra il numero di ore lavorate durante i turni notturni e il rischio di cancro al seno. Lo studio ha osservato che evitare il sonno durante il tempo in cui i livelli di melatonina notturna sono al loro picco è un possibile agente cancerogeno.

Il jet lag frequente è un altro possibile cancerogeno relativo ai ritmi circadiani interrotti. Uno studio condotto da Kettner e colleghi del Baylor College of Medicine di Houston, in Texas, ha osservato che i topi che erano jet lag erano più frequentemente diagnosticati con tumori ovarici, linfoma a cellule B, tumori pancreatici e carcinoma epatocellulare, tra gli altri tumori. Questo studio ha osservato che l’interruzione cronica circadiana era associata ad un aumentato rischio di cancro, crescita neoplastica e instabilità genomica. Poiché i topi hanno ritmi circadiani diversi rispetto agli esseri umani, il ruolo del jet lag sul rischio di cancro negli esseri umani richiede ancora un’indagine; tuttavia, si propone che la ripetitiva interruzione circadiana associata al jet lag porti a disfunzione neuroendocrina e debilitazione metabolica complessiva, portando ad un aumento del rischio di sviluppare il cancro.

3. Attualmente esiste solo uno studio clinico attivo sulla cronoterapia negli Stati Uniti.

Nonostante il crescente interesse per la cronoterapia dopo il premio Nobel lo scorso anno, attualmente negli Stati Uniti è stato condotto un solo studio sulla cronoterapia. Questo studio clinico, intitolato “Uno studio di fattibilità randomizzato che valuta la cronoterapia temozolomide per glioma di alto grado”, è stato condotto presso la Washington University di St. Louis, nel Missouri, da Jian Campian e dai suoi colleghi e dovrebbe essere completato nel 2020. Temozolomide è stato scelto come farmaco chemioterapico per lo studio a causa della sua associazione con il danno al DNA. Attraverso l’uso della cronoterapia, i ricercatori sperano di scoprire se il momento in cui viene somministrata temozolomide influenza la sua tossicità o efficacia. I 30 partecipanti allo studio prenderanno temozolomide alle 8 del mattino o alle 8 del pomeriggio e, mentre è troppo presto per i risultati conclusivi, Campian afferma che, finora, l’assunzione di temozolomide alle 8 del pomeriggio piuttosto che alle 8 del mattino ha portato a una riduzione degli effetti collaterali del farmaco.

4. Che tu sia una persona di mattina o di notte può influenzare l’efficacia della chemioterapia.

Mentre lo studio di Campian ha osservato che il tempo di dosaggio di 8 PM sembra essere ottimale per la maggior parte dei pazienti, il tempo più efficace per la somministrazione di un farmaco non è universale ma piuttosto specifico per il ritmo circadiano individuale di un paziente. Il tuo ritmo circadiano individuale è conosciuto come il tuo cronotipo, che, al suo più fondamentale, è se sei una persona di mattina o una persona di notte. Ogni persona ha intervalli individuali di vigilanza e sonnolenza, che sono correlati all’attività molecolare interna. Pertanto, la cronoterapia deve essere personalizzata per ogni paziente specifico anche se un certo tempo è migliore per la maggior parte dei pazienti in media. La decodifica del cronotipo personale può aiutare a scoprire il momento ottimale per andare a letto al fine di ottenere il miglior sonno notturno, o in questo caso il momento ottimale per assumere farmaci antineoplastici affinché la loro tossicità sia al minimo e la loro efficacia al massimo.

Non solo gli esseri umani hanno tempi ottimali per la somministrazione di farmaci, ma i farmaci stessi hanno tempi specifici in cui saranno più efficaci. Poiché ogni classe di chemioterapia ha un metodo individualizzato di uccidere le cellule, ogni farmaco ha anche una finestra di tempo in cui è più produttivo. Ad esempio, il fluorouracile, una chemioterapia somministrata per trattare un certo numero di tumori, è stato osservato funzionare meglio di notte, mentre l’oxaliplatino, un farmaco più frequentemente usato per trattare il cancro del colon-retto avanzato, è stato osservato funzionare meglio durante il pomeriggio. Francis Lévi, MD, PhD, ricercatore di cronoterapia presso l’Università di Warwick a Coventry, nel Regno Unito, ha studiato il ruolo di questi farmaci nel cancro del colon-retto metastatico e ha osservato che la cronoterapia ha portato a tossicità significativamente più basse.

5. È possibile spostare il ritmo circadiano del corpo o addirittura interrompere l’orologio di un tumore per rendere la cronoterapia fattibile per l’implementazione quotidiana.

Mentre il tema della cronoterapia ha guadagnato popolarità di recente, ci sono molte insidie nella ricerca della cronoterapia che sono state un ostacolo ai risultati clinici. Un fattore principale è stata la natura invasiva di acquisizione biopsie tumorali, così come la spesa e il tempo coinvolti. Per questo motivo, molti ricercatori stanno esaminando i biomarcatori piuttosto che i campioni tumorali per studiare gli effetti della cronoterapia. Ad esempio, l’actigrafia del polso, la temperatura della pelle e i campioni di sangue e saliva sono stati identificati come modi relativamente efficaci per identificare se il corpo di un paziente è vigile o a riposo. Tuttavia, biomarcatori più accurati e completi sono necessari per ricercare la cronoterapia individualizzata.

Nel tentativo di aggirare le insidie che hanno reso la cronoterapia meno fattibile per l’implementazione quotidiana, i ricercatori hanno studiato modi per manipolare i ritmi circadiani per rendere la cronoterapia più pratica per l’uso del paziente. Ciò può comportare l’illuminazione ambientale, spostando gradualmente i programmi di sonno, prendendo integratori di melatonina o alterando le abitudini alimentari o di esercizio.

Oltre a spostare il ritmo circadiano di un paziente, l’orologio circadiano del tumore stesso può essere manipolato. Kiessling e colleghi del Douglas Mental Health University Institute di Montreal, in Canada, hanno scoperto che l’iniezione di tumori con steroidi può ripristinare la funzione dell’orologio nelle cellule tumorali e di conseguenza ridurre la crescita del tumore. L’iniezione del desametasone glucocorticoide è stata trovata per ristabilire l’espressione genica di orologio in cellule di melanoma B16, che ha provocato una riduzione di 33% nella dimensione del tumore in poco più di una settimana. L’uso di steroidi è stato osservato per inibire la proliferazione delle cellule tumorali, il che suggerisce che i pazienti possono raccogliere i benefici della cronoterapia senza interrompere i loro programmi giornalieri.

Andare avanti

Mentre la cronoterapia è stata associata principalmente ai trattamenti contro il cancro, ci sono benefici per il suo uso anche in altri campi medici. La cronoterapia è stata osservata efficace nel trattamento dell’ipertensione in uno studio condotto da Hermida e colleghi dell’Università di Vigo a Pontevedra, in Spagna. Hermida ha usato l’actigrafia del polso come biomarcatore per identificare i ritmi circadiani dei pazienti monitorando anche la loro pressione sanguigna attraverso sessioni di 48 ore. La somministrazione di farmaci antipertensivi prima di andare a dormire ha portato al 37% dei pazienti che hanno controllato la pressione sanguigna dopo 3 mesi, al contrario di solo uno dei 125 pazienti che hanno ricevuto farmaci antipertensivi al mattino. La cronoterapia può anche essere utile in condizioni psichiatriche come il disturbo bipolare. Wu e colleghi dell’Università della California, Irvine, hanno trovato benefici significativi nell’assunzione di antidepressivi a tre intervalli specifici nei ritmi circadiani dei pazienti per ottenere risposte sostenute ai farmaci. Studi come questi contribuiscono all’ampia applicabilità della cronoterapia e al suo potenziale in uno spettro di terapie farmacologiche.

Il numero relativamente basso di studi clinici di cronoterapia è stato un ostacolo ai progressi nel campo. I sostenitori della cronoterapia, come Chi Van Dang, MD, PhD, un ricercatore sul cancro del Wistar Institute di Philadelphia, in Pennsylvania, sperano che la recente ricerca sui ritmi circadiani spingerà la cronoterapia a diventare un campo ampiamente ricercato con una pletora di studi controllati per dimostrare la sua efficacia. Nella sua presentazione principale lo scorso settembre al National Institutes of Health’s National Cancer Institute di Bethesda, nel Maryland, Dang ha invitato gli oncologi a incoraggiare la ricerca e l’implementazione della cronoterapia: “Direi che le prove dimostrano che c’è un beneficio e non possiamo ignorarlo. Dobbiamo solo essere più intelligenti su come affrontare le sfide.”