Analisi clinica e patologica della malattia di Crohn del colon, incluso un sottogruppo con caratteristiche simili alla colite ulcerosa

Recenti dati clinici e molecolari supportano l’esistenza di sottotipi discreti della malattia di Crohn, che sono, in parte, definiti dalla posizione anatomica predominante della malattia. 13, 14 Questi sottotipi sono stati definiti più recentemente da un gruppo di lavoro sulla malattia infiammatoria intestinale a Montreal, in Canada, nel 2005, come parte del Congresso Mondiale di Gastroenterologia.13 I sottotipi definiti da questo gruppo di lavoro sono la malattia ileale terminale isolata (L1), la malattia del colon isolata (L2), la malattia ileale e del colon combinata (L3) e la malattia del tratto gastrointestinale superiore (L4).13, 14 Sfortunatamente, si sa poco sulle manifestazioni cliniche, epidemiologiche e in particolare patologiche dei pazienti con morbo di Crohn del colon isolato, e questo è in parte correlato al fatto che la maggior parte degli studi precedenti sulla malattia di Crohn del colon non ha distinto accuratamente i pazienti con colon isolato da quelli con infiammazione ileale e del colon combinata.15, 16, 17 Inoltre, la storia naturale dei pazienti isolati con malattia di Crohn del colon, dopo la resezione, è in gran parte sconosciuta.

Lo scopo di questo studio era di valutare le caratteristiche cliniche e patologiche, e l’esito dei pazienti con malattia di Crohn limitata al colon, al momento della presentazione iniziale in confronto con pazienti con ileocolonic malattia di Crohn, e per determinare le caratteristiche cliniche e patologiche di un sottogruppo del colon morbo di Crohn pazienti in cui le manifestazioni patologiche del colon simile colite ulcerosa istologicamente a causa dell’assenza di murale coinvolgimento. Clinicamente, i nostri risultati hanno mostrato che i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata presentavano un’età significativamente più avanzata alla diagnosi (37 anni) e avevano una durata significativamente più breve della colite prima della resezione chirurgica, rispetto ai pazienti con malattia di Crohn ileocolonico all’inizio della malattia (durata media della colite, 7,7 vs 13 anni; P=0,05). Patologicamente, sono state notate diverse differenze distinte tra i pazienti con isolato colon vs ileocolonic Morbo di Crohn. I pazienti con morbo di Crohn del colon isolato hanno mostrato una percentuale significativamente più elevata di casi con colite subtotale o totale o colite del lato sinistro, rispetto ai pazienti con morbo di Crohn ileocolonico che hanno mostrato prevalentemente malattia del colon destro. Inoltre, i pazienti con malattia di Crohn del colon isolato hanno mostrato significativamente meno stenosi / stenosi e aderenze pericoloniche e un numero significativamente inferiore di casi con malattia più grave nel prossimale rispetto al colon distale. Anche gli aggregati linfoidi perivascolari e la metaplasia pilorica erano significativamente più e meno comuni, rispettivamente, nei pazienti con malattia di Crohn del colon isolata rispetto alla malattia di Crohn ileocolonico. Sebbene non sia statisticamente significativo, i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata hanno mostrato una tendenza verso un numero complessivamente inferiore di caratteristiche principali della malattia di Crohn grossolane e microscopiche. Infine, una piccola percentuale di pazienti di entrambi i gruppi (14 e 13%, rispettivamente), ha mostrato alterazioni infiammatorie limitate alla mucosa tipica della colite ulcerosa (malattia di Crohn simile a UC). Questi pazienti erano significativamente più giovani di quelli con malattia di Crohn classica con coinvolgimento mural. Nel complesso, non sono state osservate differenze per quanto riguarda lo sviluppo di esiti avversi tra pazienti con colon isolato rispetto a quelli con malattia di Crohn ileocolonico alla presentazione iniziale, o tra pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa rispetto a quelli con coinvolgimento mural. Sulla base di questi risultati, concludiamo che i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata alla presentazione iniziale rivelano caratteristiche cliniche e patologiche discrete, e questo supporta la classificazione di Montreal della malattia di Crohn.

Il nostro studio è il primo a eseguire un’analisi patologica dettagliata della malattia di Crohn del colon isolato e a confrontare le caratteristiche direttamente con la malattia di Crohn ileocolonico alla presentazione iniziale. Tuttavia, diversi altri studi prevalentemente clinici hanno valutato pazienti con malattia di Crohn del colon isolata e in alcuni di questi studi sono state eseguite analisi patologiche meno complete.25, 26, 27 Ad esempio, nel 2003, Morpurgo et al25 hanno valutato le caratteristiche cliniche e (selezionate) della patologia, e l’esito dopo l’intervento chirurgico, di 92 pazienti con malattia di Crohn del colon alla presentazione iniziale. In tale studio, i pazienti sono stati specificamente separati in due grandi categorie in base alla presenza o all’assenza di granulomi. I pazienti con granulomi o malattia segmentale alla presentazione hanno mostrato un tasso di recidiva significativamente più elevato dopo l’intervento chirurgico rispetto ai pazienti senza granulomi o quelli con pancolite. Inoltre, simili ai risultati del nostro studio attuale, questi autori hanno notato che la maggior parte dei pazienti con pancolite (81%) aveva un coinvolgimento del colon isolato alla presentazione iniziale rispetto ai pazienti con colite segmentale (37%) che, al contrario, hanno rivelato un più alto tasso di prevalenza di coinvolgimento extracolonico. Sfortunatamente, i risultati dello studio di Morpurgo et al sono difficili da confrontare con quelli dei nostri a causa delle differenze nella progettazione dello studio e nei criteri di ingresso. Ad esempio, hanno incluso alcuni pazienti con precedente intervento chirurgico e quelli con malattia extracolonica alla presentazione iniziale. Inoltre, non è stata eseguita una valutazione patologica dettagliata delle caratteristiche simili alla malattia di Crohn nel colon e un confronto con il colon in pazienti con malattia di Crohn ileocolonico.

Nell’unico altro studio che ha valutato in modo specifico i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata, Hancock et al26 hanno studiato l’associazione di alcuni polimorfismi genetici con la posizione e il comportamento della malattia. In quello studio su 135 pazienti, la malattia di Crohn del colon isolata è stata più comune nelle donne e nei non fumatori e ha mostrato un tasso di prevalenza statisticamente più elevato dell’allele DRB1*0103 rispetto ai pazienti con malattia di Crohn senza coinvolgimento del colon. Sfortunatamente, in quello studio, solo 20.il 7% dei pazienti ha avuto una resezione del colon e in nessuno è stata eseguita un’analisi patologica. Tuttavia, gli autori hanno notato che i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata hanno mostrato meno stenosi rispetto ai pazienti senza coinvolgimento del colon (3.7 vs 26%). Il nostro studio ha documentato un tasso di prevalenza più basso di stenosi nel colon dei pazienti con malattia di Crohn isolata rispetto al colon dei pazienti con malattia di Crohn ileocolonico (26 vs 58%), nonostante il fatto che il nostro tasso complessivo di stenosi (38%) fosse superiore a quello osservato nello studio di Hancock et al. Una potenziale ragione di questa discrepanza potrebbe essere dovuta al fatto che tutti i pazienti della nostra coorte avevano subito una resezione del colon, che potrebbe aver portato a pregiudizi verso i pazienti con malattia più grave, poiché la formazione di stenosi è un’indicazione importante per la chirurgia nei pazienti con malattia di Crohn. È interessante notare che Hancock et al26 hanno riferito che i pazienti con malattia di Crohn del colon con polimorfismo allelico DRB1*0103 erano associati a un intervallo di tempo più breve tra la diagnosi del paziente e l’intervento chirurgico, un risultato che abbiamo anche notato nei nostri pazienti con pazienti isolati con malattia di Crohn del colon rispetto a quelli con

Tuttavia, i risultati di entrambi questi studi, compresi quelli del nostro studio attuale, supportano la teoria emergente secondo cui esistono sottotipi biologici discreti della malattia di Crohn definiti dalla localizzazione della malattia.14 Ci sono altre prove a sostegno di questa teoria.13 Ad esempio, a parte le differenze nelle caratteristiche cliniche e demografiche e i fattori di rischio come il fumo (che mostra un tasso di prevalenza più elevato nei pazienti con malattia ileale), altri hanno notato varie altre differenze nella patologia, come una minore (o maggiore) incidenza di malattia perianale e una minore incidenza di stenosi e malattia penetrante/fistolosa, nei pazienti con malattia di Crohn del colon isolata.13, 26, 28, 29, 30, 31, 32 Oltre ai risultati di HLA DRB1*0103 notati da Hancock et al, 26 altri loci di suscettibilità della malattia di Crohn, come NOD 2, malattia infiammatoria intestinale 5, NOD 1, Isle 23R e ATC16L1 hanno anche dimostrato di essere associati alla malattia di Crohn.13, 33, 34, 35, 36, 37 Sfortunatamente, nessuno di questi studi molecolari ha correlato la presenza di polimorfismi, o mutazioni, con specifici sottotipi patologici della malattia di Crohn.

L’evidenza a favore della malattia di Crohn del colon che rappresenta uno specifico sottotipo clinico-patologico deriva anche dai risultati degli studi sugli outcome. Ad esempio,nello studio sopra osservato da Hancock et al, 26 il rischio cumulativo di intervento chirurgico per i pazienti con malattia di Crohn del colon era del 32,8% a 10 anni vs 90% per i pazienti con malattia ileale. Infatti, in alcuni studi, il rischio di intervento chirurgico per i pazienti con malattia del colon si avvicina ai tassi riportati per i pazienti con colite ulcerosa.22, 23, 24 Altri studi hanno notato un rischio più elevato di recidiva sintomatica dei pazienti con malattia di Crohn del colon.38, 39 Ad esempio, in uno studio di coorte basato sulla popolazione su 833 pazienti con colite di Crohn di Bernell et al, il rischio cumulativo a 10 anni di recidiva sintomatica era rispettivamente del 58 e del 47% dopo colectomia con anastomosi ileorettale e resezione segmentale del colon, rispettivamente.In tale studio, la presenza di malattia perianale, anastomosi ileorettale e resezione segmentale erano fattori di rischio indipendenti per recidiva postoperatoria. Altri studi hanno dimostrato che alcune caratteristiche patologiche, come i granulomi, possono essere associate a recidiva dopo l’intervento chirurgico; tuttavia, questo è controverso.40, 41, 42 Inoltre, a parte lo studio di Morpurgo et al,25 questi studi non hanno valutato specificamente la malattia di Crohn del colon isolata.

Nel nostro studio attuale, non abbiamo notato alcuna differenza significativa nello sviluppo di esiti avversi in pazienti con malattia di Crohn del colon isolata rispetto ai pazienti con malattia di Crohn ileocolonico alla presentazione iniziale. Complessivamente, il 44% dei pazienti con malattia di Crohn del colon isolata ha mostrato almeno un esito avverso rispetto al 44% dei pazienti con malattia di Crohn ileocolonico. Inoltre, non siamo stati in grado di rilevare un’associazione tra specifiche o combinazioni di caratteristiche patologiche maggiori o minori e risultati in uno dei due gruppi di pazienti, inclusa la presenza o l’assenza di malattia perianale o granulomi.

Anche l’esito di pazienti con colite di Crohn che hanno avuto una procedura di anastomosi ileale–anale (“sacca”) è controverso.22, 23, 24,43, 44 Alcuni studi mostrano un accettabile basso tasso di complicanze, morbilità e insufficienza della sacca, 22, 23, 24 mentre altri hanno mostrato scarsi risultati.43, 44 In generale, le complicanze della sacca e i tassi di fallimento vanno dal 35 al 90%.22,23, 24, 43, 44 Sebbene alcuni studi abbiano mostrato un risultato migliore per i pazienti con colite di Crohn senza malattia perianale o coinvolgimento dell’intestino tenue, altri 23 studi non hanno trovato alcuna caratteristica clinica o patologica predittiva dell’esito dopo una procedura di anastomosi ileale–anale.43 Nel nostro studio attuale, 20 pazienti con morbo di Crohn del colon isolato e 10 pazienti con morbo di Crohn ileocolonico alla presentazione iniziale sono stati sottoposti a una procedura di anastomosi ileale–anale, a causa di una diagnosi preoperatoria errata di colite ulcerosa o colite indeterminata. Nessuno di questi pazienti ha sviluppato la ripartizione anastomotica o le fistole, entrambe le complicazioni che possono richiedere la deviazione o la resezione del sacchetto. Inoltre, la pouchite cronica (resistente agli antibiotici) si è sviluppata solo nel 15 e nel 20% dei pazienti in ciascuno dei due gruppi, rispettivamente. Sfortunatamente, nessuna delle caratteristiche patologiche, come la presenza o l’assenza di granulomi, malattia perianale, ulcere fessuranti, infiammazione transmurale o granulomi, era predittiva di complicanze della sacca, inclusa la presenza o l’assenza di un piccolo coinvolgimento intestinale all’inizio della malattia. I pazienti con malattia di Crohn del colon isolata hanno mostrato un esito simile a quelli con malattia di Crohn ileocolonico. Indipendentemente da ciò, questi dati suggeriscono che molti pazienti con malattia di Crohn del colon hanno un buon successo dopo la procedura di anastomosi ileale–anale, e questo può essere considerato un’opzione di trattamento praticabile per i pazienti che sono resistenti all’ileostomia permanente.

Un altro risultato interessante del nostro studio è che abbiamo identificato 16 pazienti con malattia di Crohn (14% complessivo) in cui il colon mostrava solo coinvolgimento della mucosa, senza caratteristiche murali tradizionali della malattia di Crohn, come aggregati linfoidi transmurali, ulcere profonde o fessuranti, tratti sinusali o fistole. Questi casi hanno rappresentato il 14 e il 13% dei pazienti isolati con morbo di Crohn del colon e morbo di Crohn del ileocolonico, rispettivamente. Questo sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn è stato precedentemente indicato come “colite superficiale di Crohn” o “colite ulcerosa simile alla colite di Crohn”.1, 4, 19, 20, 21, 27 Non abbiamo identificato alcuna caratteristica clinica, patologica o di esito che differisse significativamente tra i pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa rispetto a quelli con coinvolgimento mural, ad eccezione dell’età del paziente, in cui il primo gruppo era significativamente più giovane al momento della diagnosi (23 vs 35 anni, P=0.02). Nel nostro studio, la maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa aveva un coinvolgimento del colon sinistro (50%) e solo due (13%) avevano pancolite. È interessante notare che 7 dei 16 (44%) pazienti avevano granulomi, e in 1 di questi pazienti, questa era l’unica caratteristica grossolana/microscopica simile alla malattia di Crohn identificata nel colon. Tuttavia, l’esito di questi pazienti non differiva significativamente da quelli senza granulomi, come riportato in precedenza da Morpurgo et al.25 Per quanto riguarda l’esito, si deve notare il fatto che quattro dei pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa hanno avuto una procedura di anastomosi ileale-anale e nessuno ha sviluppato complicazioni che hanno richiesto la resezione della sacca. Sebbene quattro pazienti abbiano sviluppato fistole, tre di queste fistole si sono manifestate in pazienti con coinvolgimento ileale alla presentazione iniziale.

Solo due studi precedenti hanno valutato pazienti con malattia di Crohn ‘superficiale’ o simile alla colite ulcerosa e, sfortunatamente, uno di questi è stato pubblicato solo in forma astratta.19, 20 Nel 1989, McQuillan e Appelman20 hanno descritto 10 pazienti con “malattia di Crohn superficiale”, caratterizzata da alterazioni infiammatorie limitate alla mucosa e alla sottomucosa. Questi pazienti non avevano infiammazione transmurale, o solo minima, e un’assenza di fessure che si estendevano oltre la sottomucosa. Tuttavia, a differenza del nostro gruppo di pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa, solo due dei pazienti in quello studio avevano una malattia limitata “quasi interamente al colon”, mentre gli altri otto erano per lo più confinati nell’intestino tenue. Inoltre, cinque dei pazienti nello studio di McQuillan e Appelman avevano la tipica malattia di Crohn transmurale altrove in campioni di resezione precedenti e quattro avevano la tipica malattia di Crohn transmurale altrove nell’attuale campione di resezione del paziente. Questo è diverso dai pazienti con malattia di Crohn simile alla colite ulcerosa nel nostro studio in cui nessuno ha avuto un coinvolgimento murale (per definizione). Harpaz et al19 ha anche riportato 10 casi con colite superficiale di Crohn in forma astratta. Questi pazienti sono stati descritti come “grossolanamente simili alla colite ulcerosa”, hanno mostrato il coinvolgimento del colon in modo continuo e un’assenza (o quasi assenza) di infiammazione microscopica nella sottomucosa superficiale, ma a differenza del nostro studio, quei pazienti sono stati definiti dalla presenza di granulomi diagnostici simili a sarcoidi. Tuttavia, i pazienti avevano un’età media simile a quella del nostro studio (26 anni) e un’alta percentuale di pancolite. Due dei loro casi avevano anche un coinvolgimento grossolano e istologico dell’ileo. Pertanto, sia i risultati del nostro studio che quelli delle precedenti piccole serie, suggeriscono che alcuni sottotipi della malattia di Crohn possono interessare solo la mucosa e la sottomucosa superficiale.

In sintesi, i risultati del nostro studio dimostrano che i pazienti con malattia di Crohn del colon isolata alla presentazione iniziale mostrano caratteristiche cliniche e patologiche distinte rispetto al colon dei pazienti che si presentano con coinvolgimento sia ileale che del colon. Un sottogruppo di pazienti con malattia di Crohn mostra il coinvolgimento del colon che assomiglia istologicamente alla colite ulcerosa. Ulteriori studi devono essere condotti per determinare se l’istologia del colon in pazienti con malattia di Crohn del colon è correlata allo sviluppo di malignità, fenotipo molecolare e esito specifico, su base prospettica.