Attività costitutiva dei recettori accoppiati a proteine G: causa della malattia e proprietà comune dei recettori wild-type

Lo scopo di questa recensione è quello di fornire una panoramica sistematica sui recettori accoppiati a proteine G costitutivamente attivi (GPCR), un’area in rapida evoluzione nella ricerca sulla trasduzione del segnale. Si discuteranno meccanismi, strumenti farmacologici e approcci metodologici per analizzare l’attività costitutiva. Il modello a due stati definisce l’attività costitutiva come la capacità di un GPCR di subire un’isomerizzazione indipendente dall’agonista da uno stato inattivo (R) a uno stato attivo (R*). Mentre il modello a due stati spiega i concetti di base dell’attività GPCR costitutiva e dell’agonismo inverso, vi sono prove crescenti di più conformazioni GPCR attive con attività biologiche distinte. Come risultato dell’attività costitutiva del GPCR, l’attività della proteina G basale aumenta. Fino ad ora, l’attività costitutiva è stata osservata per più di 60 GPCR wild-type dalle famiglie 1-3 e da diverse specie, inclusi gli esseri umani e le specie animali da laboratorio comunemente utilizzate. Inoltre, sono stati identificati diversi mutanti GPCR presenti in natura e che causano malattie con maggiore attività costitutiva rispetto ai GPCR wild-type. Splicing alternativo, modifica dell’RNA, polimorfismi all’interno di una data specie, varianti di specie e accoppiamento a specifiche proteine G modulano l’attività costitutiva dei GPCR, fornendo molteplici interruttori regolatori per ottimizzare le attività cellulari basali. Gli strumenti farmacologici più importanti per analizzare l’attività costitutiva sono gli agonisti inversi e Na (+) che stabilizzano lo stato R e la tossina della pertosse che stacca i GPCR dalle proteine G(i)/G(o). L’attività costitutiva è osservata a bassi e alti livelli di espressione di GPCR, nei sistemi nativi e nei sistemi ricombinanti, ed è stata riportata per GPCR accoppiati a proteine G(s)-, G(i)- e G(q) -. L’attività costitutiva del neurotrasmettitore GPCRs può fornire un supporto tonico per l’attività neuronale basale. Per la maggior parte dei GPCR noti per essere costitutivamente attivi, gli agonisti inversi sono già stati identificati. Gli agonisti inversi possono essere utili nel trattamento delle malattie neuropsichiatriche e cardiovascolari e delle malattie causate da mutanti GPCR costituzionalmente attivi.