Caspase-3 – A marker of programmed cell death
Le caspasi, o proteasi specifiche dell’aspartato dipendente dalla cisteina, sono una famiglia di enzimi cruciali per l’avvio e l’esecuzione dell’apoptosi all’interno di una cellula, un importante evento biologico soprattutto durante lo sviluppo dell’organo (1). Segnali ambientali e segnali cellulari innescano l’avvio della cascata di morte cellulare programmata principalmente attraverso l’attivazione proteolitica delle caspasi (1). Una caspasi effettrice specifica è la caspasi-3, una proteina che viene scissa e quindi attivata all’inizio dell’apoptosi. La caspasi-3 scissa propaga un segnale apoptotico attraverso attività enzimatica su bersagli a valle, tra cui la poli ADP ribosio polimerasi (PARP) e altri substrati (2). Nella biologia cellulare, gli anticorpi caspasi-3 che rilevano entrambe le versioni non tagliate e scisse dell’enzima sono forti indicatori di induzione della morte cellulare. Ad esempio, gli anticorpi caspasi-3 sono ampiamente utilizzati per valutare la forza citotossica e l’efficacia dei potenziali agenti terapeutici. Uno studio che ha studiato i meccanismi molecolari dell’apoptosi indotta da taxano ha mostrato con gli anticorpi caspasi-3 in western blot che i livelli di caspasi-3 non eliminati diminuivano drasticamente mentre le forme attivate di caspasi-3 aumentavano quando le cellule di cancro al seno umano venivano trattate con paclitaxel (2).
Mentre la caspasi-3 funge canonicamente da marcatore della morte cellulare programmata, prove recenti implicano questa proteasi come molecola chiave nella patogenesi di diversi tumori e malattie neurodegenerative. In particolare, i livelli di caspasi-3 scisso hanno dimostrato di correlare con la progressione del cancro nei campioni tumorali (3). In uno studio, i ricercatori hanno dimostrato l’uso di immunoistochimica con anticorpi caspasi-3 che aumentavano i livelli di caspasi-3 scissa significativamente associati a un più alto tasso di recidiva del cancro e diminuivano il tempo di sopravvivenza nei pazienti oncologici (3). Un altro gruppo di ricerca dell’Università di Pittsburgh School of Medicine ha scoperto che la perdita di caspasi-3 ha sensibilizzato le cellule tumorali agli agenti terapeutici dannosi per il DNA (4). I ricercatori hanno generato cellule tumorali del colon caspasi-3-null e hanno rivelato utilizzando immunofluorescenza con anticorpi caspasi-3 che le cellule tumorali prive di questo enzima erano inclini a subire eventi necrotici dopo il trattamento con agenti come 5-fluorouracile (4). Infine, caspase-3 ha dimostrato di svolgere un ruolo nel potenziamento della malattia di Alzheimer (AD), una malattia caratterizzata dall’accumulo di placche amiloide-beta nel cervello che portano alla morte neuronale (5). Uno studio del Massachusetts General Hospital ha dimostrato utilizzando gli anticorpi caspasi-3 che l’attivazione della caspasi-3 promuove l’accumulo delle proteine neuronali patogene coinvolte nella progressione dell’AD (5). Insieme questi risultati indicano che gli anticorpi caspasi-3 possono svolgere un ruolo clinico nel determinare la prognosi e la progressione della malattia, oltre al loro uso più comune nell’identificazione delle cellule apoptotiche.
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