Cecità Notturna Stazionaria congenita (CSNB)

La cecità notturna stazionaria congenita (CSNB) è riconosciuta dai seguenti codici secondo la classificazione internazionale delle malattie (ICD) nomenclatura.

ICD-10

53.63 Cecità notturna stazionaria congenita (CSNB)

Malattia

CSNB è una raccolta eterogenea di malattie genetiche rare che colpiscono i fotorecettori, l’epitelio pigmentato retinico (RPE) o le cellule bipolari. Generalmente, gli individui affetti mostrano difficoltà visive non progressive scure o fioche (nyctalopia) a partire dalla nascita.

Classicamente CSNB è stato classificato in quelli con normali fundi apparenti e quelli con alterazioni della retina (Figura 1). Il CNSB senza anomalie del fondo può essere suddiviso in due categorie basate sui risultati dell’elettroretinogramma (ERG): 1) tipo Riggs e 2) Schubert-Bornstein che possono essere ulteriormente suddivisi in sottotipi completi (cCSNB) e incompleti (iCSNB). cCSNB è caratterizzato da un difetto che si localizza sulle cellule bipolari, portando ad una disfunzione nella trasmissione attraverso le cellule bipolari che è evidenziata da una mancanza dell’onda b su ERG scotopico. In iCSNB, il difetto è localizzato alla sinapsi fotorecettore, portando a segnalazione alterata sia ON e OFF cellule bipolari che è illustrato da una risposta ERG asta diminuita ma registrabile. Fundus albipunctatus e la malattia di Oguchi sono due entità all’interno di CSNB che sono associate ai risultati del fondo. I risultati clinici e ERG specifici (vedi Diagnosi clinica) in ciascun sottotipo possono essere spiegati specificamente dalla mutazione del gene e dalla sua relazione con la cascata di fototrasduzione(Figura 2) (Figura 3).

Figura 1. Categorie di CSNB

Eziologia

La ricerca attuale ha implicato numerose mutazioni genetiche che interessano principalmente 17 diversi geni coinvolti nella trasmissione fototrasduzione e post-fototrasduzione (Tabella 1). I quattro sottotipi di CSNB hanno difetti genetici diversi che corrispondono a una specifica disfunzione ERG. Le mutazioni note associate alla Schubert-Bornschein completa includono una mutazione legata all’X nel gene NYX e mutazioni autosomiche recessive nei geni GRM6, TRPM1, GPR179 o LRIT3 che sono espresse sui dendriti delle cellule bipolari. La maggior parte dei casi di Schubert-Bornschein incompleto sono secondari a una mutazione legata all’X di CACNA1F o CABP4. Le mutazioni note per il CSNB di tipo Riggs includono mutazioni autosomiche dominanti in GNAT1 e PDE6B che sono coinvolte nella fototrasduzione dell’asta. Recentemente una mutazione autosomica recessiva in SCL24A1 è stato trovato per causare Riggs-tipo CSNB. Fundus albipunctatus è causato da una mutazione autosomica recessiva del gene RDH5 che è coinvolto nel riciclaggio dei retinoidi. Infine la malattia di Oguchi è associata una mutazione autosomica recessiva nel gene GRK1 o SAG.

Patologia generale

Figura 2. Localizzazione di prodotti di mutazioni geniche noti per causare CSNB. RPE = epitelio pigmentato retinico.

CSNB è una malattia della retina che colpisce primaria elaborazione di segnalazione all’interno di fotorecettori asta, il riciclaggio retinoide nel RPE, e la trasmissione del segnale tramite cellule bipolari (Figura 2). Diciassette geni con più di 360 mutazioni e 670 alleli sono stati trovati per essere associati con CSNB (Figura 3).

Prevenzione primaria

Non esistono attualmente misure preventive per questa malattia.

Diagnosi

Deve essere fornita una dettagliata storia personale e familiare per cecità notturna e/o diminuzione della vista. Classicamente si è pensato che i pazienti con CSNB presenti con nyctalopia dalla nascita anche se recenti prove indicano che non tutti i pazienti sono consapevoli della loro disfunzione della visione notturna. In una revisione di bambini con iCSNB solo il 54% dei pazienti ha presentato nyctalopia e quindi è importante che i medici non “escludano” CSNB dal differenziale se non vi è alcuna lamentela di nyctalopia.

Esame obiettivo

Figura 3. Schema delle proteine coinvolte nella fototrasduzione che possono causare CSNB. Le proteine la cui disfunzione può causare CSNB sono contrassegnate in rosso. RPE = epitelio pigmentato retinico; cGMP = guanosina monofosfato ciclico

I pazienti devono sottoporsi a un esame oftalmico completo, incluso un esame del fondo dilatato per valutare la cecità notturna congenita con anomalie del fondo. L’acuità visiva è in genere ridotta con una mediana di 20/40 in cCSNB e 20/60 in iCSNB. Inoltre, il test formale di visione dei colori dovrebbe essere eseguito in quanto una piccola minoranza di pazienti con cCSNB avrà disfunzioni con la visione dei colori. In Riggs-Tipo e Schubert Bornschein CSNB il fondo è normale diverso da cambiamenti miopi che si trovano comunemente.

Segni & Sintomi

I pazienti con CSNB possono lamentare scarsa visione notturna o scarsa illuminazione. Questi sintomi sono spesso soggettivi e potrebbero non essere apprezzati da coloro che vivono in aree urbane ben illuminate. La fotofobia è una lamentela comune soprattutto in condizioni di luce intensa. I pazienti possono anche presentare miopia, strabismo e nistagmo. Le registrazioni del movimento oculare nei pazienti CSNB rivelano un nistagmo pendolare prevalentemente disconiugato di piccola ampiezza, alta frequenza e direzione obliqua.

Il Fundus albipunctatus e la malattia di Oguchi sono due entità all’interno del CSNB associate ai risultati del fundus. I pazienti con fundus albipunctatus mostrano punti sparsi giallo-bianchi nel polo posteriore (sparring la macula) che si estendono fino alla periferia centrale. Questi punti possono scomparire nel tempo anche se sono in genere stabili. Si presume che contengano precursori retinici 11-cis (retinoidi) ed esistono dal complesso di membrana RPE/Bruch allo strato nucleare esterno. Quelli con la malattia di Oguchi dimostrano il fenomeno Mizuo-Nakamura in cui il fondo è insignificante nello stato adattato al buio ma ha una lucentezza iridescente gialla (dorata) dopo l’esposizione alla luce. Il meccanismo alla base di questo processo non è attualmente ben compreso.

Diagnosi clinica

L’elettroretinografia (ERG) è il test ausiliario più prezioso per distinguere i sottotipi di CSNB. Il CSNB di tipo Riggs e il CSNB di Schubert-Bornstein hanno tracciati ERG patognomonici a campo completo che vengono utilizzati per distinguere le due entità (Figura 4). Per una descrizione più dettagliata della fisiologia ERG, si prega di fare riferimento al seguente articolo (ERG).

Figura 4. Forme d’onda ERG scotopiche di CSNB.

Il sottotipo Riggs è associato alla disfunzione dei fotorecettori che si presenta con perdita selettiva della funzione dell’asta. Il dim flash scotopic ERG è piatta, mentre il forte flash scotopic ERG mostra una diminuzione a-onda e b-onda ampiezza che è in contrasto con la Schubert-Bornstein che dimostra una normale a-onda. L’ERG fotopico rimane normale, indicando la funzione del cono conservata.

Il sottotipo Schubert-Bornstein è associato a disfunzione cellulare bipolare. L’ERG riflette la disfunzione nella segnalazione tra fotorecettori e cellule bipolari o un difetto di trasmissione post-fototrasduzione. Il modello più comune osservato è un ERG scotopico elettronegativo, caratterizzato da un’onda a normale (poiché la fototrasduzione nei fotorecettori dell’asta è ancora funzionale) ma un’onda b ridotta (a causa della disfunzione della trasmissione bipolare).

La forma completa di Schubert-Bornstain è associata alla disfunzione della via bipolare. L’ERG fotopico presenta spesso un’onda a normale ma con un trogolo allargato e un’onda b in forte aumento con perdita di potenziali oscillatori. Uno stimolo a risposta lunga può essere utilizzato per confermare la diagnosi: il percorso ON mostra il caratteristico ERG negativo mentre il percorso OFF è normale. La forma incompleta di CSNB è associata alla disfunzione del percorso ON e OFF. Il segnale ERG scotopic dim-flash è presente, ma l’ampiezza dell’onda a è diminuita, mentre l’ERG bright-flash mostra una forma d’onda elettronegativa. La risposta fotopica è più gravemente influenzata rispetto alla forma completa: il segnale ERG sfarfallio è ritardato e spesso visualizza un picco bifido. La differenza è dovuta alla funzione residua dell’asta.

Fundus albipunctatus ha un tracciato ERG a campo completo simile a quelli con CSNB di tipo Riggs, anche se spesso c’è qualche onda a rilevabile con ERG scotopico flash dim. È interessante notare che con l’adattamento scuro prolungato gli ERG scotopici spesso si normalizzano. La malattia di Oguchi ha anche una traccia ERG a campo intero simile al CSNB di tipo Riggs, anche se con migliori risposte luminose all’asta del flash all’adattamento scuro prolungato (1-2 ore) simile al Fundus Albipunctatus.

Procedure diagnostiche

ERG svolge un ruolo critico nella diagnosi di CSNB. Come descritto in precedenza, l’ERG è fondamentale per distinguere i quattro sottotipi di CSNB e aiuta anche a distinguere tra cCSNB e iCSNB.

La tomografia a coerenza ottica (OCT) può essere utile nella valutazione del Fundus albipunctatus e della malattia di Oguchi. Nel Fundus albipunctatus ci sono depositi iperreflettivi nel RPE che si estendono fino allo strato nucleare esterno che corrispondono ai punti visualizzati all’esame del fondo. Studi OCT nella malattia di Oguchi ipotizzano che la lucentezza sia dovuta ad un accumulo di materiale (presumibilmente rodopsina) nei segmenti esterni dell’asta accorciati.

L’autofluorescenza del fondo dimostra tipicamente una diminuzione dell’autofluorescenza di fondo che è coerente con un ciclo disfunzionale dei retinoidi.

Test di laboratorio

Una volta che il sottotipo specifico di CSNB è stato chiarito sulla base dei risultati clinici e di ERG, è possibile ottenere test genetici selettivi.

Diagnosi differenziale

Retinite pigmentosa, distrofia progressiva dell’asta-cono, cecità notturna acquisita (tipicamente carenza di vitamina A) e retinite punctata albscens (imita Fundus albipunctatus).

Rispetto al CSNB che non è progressivo, l’albescenza della retinite punctata è progressiva e porta a un graduale deterioramento dei sintomi, dell’ERG e dei campi visivi.

La diagnosi errata è molto comune e ai pazienti viene in genere diagnosticata con strabismo, miopia o nistagmo motorio congenito prima che CSNB venga eventualmente diagnosticato.

Gestione

Attualmente non ci sono trattamenti per CSNB. Tuttavia, un piccolo studio prospettico non randomizzato su sette pazienti con fundus albipunctatus (difetto nel gene RDH5) trattati con 9-cis-beta-carotene orale ad alte dosi ha dimostrato un miglioramento del campo visivo e dei test ERG. La sostituzione dei fotorecettori mediante trapianto e terapia genica sono modalità in esame che potrebbero cambiare paradigma nella gestione del CSNB.

Prognosi

Generalmente, il decorso clinico dei pazienti con CSNB non cambia nel tempo. Il follow-up più lungo documentato in letteratura è un paziente che è stato seguito per 38 anni. Ulteriore accumulo di data clinica è necessaria per stabilire fattori prognostici per CSNB.

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