Cesium-131 brachiterapia per recidiva di metastasi cerebrali: durevole trattamento di salvataggio per precedentemente irradiati malattia metastatica

Questo studio dimostra che intraoperatoria brachiterapia con Cs-131 può essere consegnato successo come terapia di salvataggio per recidiva di metastasi cerebrali. Mentre un’attività seme di 2.4 U è generalmente usato per trattare le metastasi cerebrali di nuova diagnosi, abbiamo usato un livello di attività mediana inferiore di 2,25 U nell’impostazione di salvataggio per tenere conto dell’irradiazione precedente ed evitare complicazioni associate alla tossicità cumulativa. Tuttavia, il nostro primo paziente è stato trattato con attività 3.01 U per seme e ha sviluppato un lieve RN asintomatico, evidente su MRI 5 mesi dopo l’intervento chirurgico, ed è stato trattato con desametasone. L’ADC intorno alla cavità in questo paziente è stato di 1,43 mm2 / sec rispetto ad un ADC controlaterale della sostanza bianca di 0,84 mm2/sec. Quando è stato perso per follow-up 7 mesi dopo l’intervento chirurgico, il suo dosaggio di steroidi è stato ridotto ed è rimasto asintomatico. Imparando da questa esperienza, abbiamo abbassato l’attività dei semi, e quindi in seguito i pazienti sono stati trattati con livelli di attività dei semi più bassi. Abbiamo scoperto che questo approccio evitava un significativo edema postoperatorio o RN e forniva comunque ottimi tassi di controllo locale.

Il miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con malattia cerebrale metastatica può essere accompagnato da recidive locali più frequenti che richiedono il trattamento e la gestione delle metastasi cerebrali ricorrenti. Le opzioni di terapia di salvataggio includono resezione da sola o resezione seguita da terapia adiuvante (SRS o WBRT), ripetere SRS, WBRT e resezione con brachiterapia intraoperatoria. Nella maggior parte dei casi, la chirurgia da sola ha dimostrato di essere insufficiente come trattamento di salvataggio. La ri-irradiazione rappresenta una sfida enorme, poiché solleva legittime preoccupazioni di superare la tolleranza dei tessuti alle radiazioni e indurre RN.17,23 WBRT, riducendo i tassi di recidiva a 10% -20%, diminuisce la qualità della vita (QOL) e produce deficit neurocognitivi.7,10,12,15,32,40 Per questo motivo, l’attenzione è stata rivolta all’utilizzo di radiazioni focali sotto forma di SRS o brachiterapia in pazienti che necessitano di recupero per metastasi cerebrali (Tabella 4).

L’uso di SRS come terapia di salvataggio è in aumento e diverse istituzioni hanno adottato questa tecnica come nuovo standard di cura. I tassi di controllo locali grezzi vanno da 60% -87% 8,22,50,51 con tassi di controllo locali attuariali a 1 anno di 60% -91% a 1 anno.8,33,37,41,58 L’obiettivo ideale per SRS è una piccola cavità rotonda e le cavità tumorali di forma irregolare o di dimensioni maggiori (> 2 cm) rappresentano una sfida nello sviluppo di un piano di trattamento con un alto grado di conformalità. Infatti, è stato dimostrato che le cavità tumorali più grandi trattate con SRS postoperatorio hanno uno scarso controllo locale derivante da piani di trattamento meno conformi.9 Inoltre, nei pazienti irradiati con SRS, il volume di tessuto irradiato è un chiaro predittore di RN sintomatico.4,40 Per questo motivo, la brachiterapia può avere un ruolo nel trattamento di tumori ricorrenti di grandi dimensioni o di forma irregolare. Il nostro diametro mediano della cavità tumorale di 2,9 cm è significativamente più grande delle cavità mediane riportate nella maggior parte degli studi SRS, eppure il nostro tasso di controllo locale è paragonabile. Inoltre, senza casi di RN sintomatico, la brachiterapia con Cs-131 è superiore rispetto all’intera coorte negli studi SRS di cui sopra. Quando si esaminano quegli studi che forniscono risultati e dati sugli effetti collaterali per tumori > 2 cm, i tassi più poveri di controllo locale (91% vs 62% a 1 anno8) e tassi più elevati di RN (1.6% vs 7% 37) in questa coorte rispetto a tumori più piccoli rende ancora più evidenti i benefici della brachiterapia Cs-131.

La brachiterapia consente di somministrare una dose elevata di radiazioni in un’area localizzata con una caduta di dose molto ripida, coprendo così un letto tumorale irregolare ma risparmiando il tessuto cerebrale normale adiacente.Un indice di conformità ≥ 0,8, come descritto da Paddick, è noto per essere associato a un fallimento locale nell’analisi multivariata in 1 studio su pazienti trattati con SRS.56 Gli autori di questo studio ipotizzano che questi dati supportino la logica per la chirurgia seguita dalla radioterapia consegnata alla cavità per il trattamento delle metastasi cerebrali. Tutti i nostri pazienti avevano un indice di conformità inferiore a 0,8, sebbene il nostro 1 paziente con recidiva locale avesse un indice di conformità di 0,7.

Avere una caduta di dose molto ripida è una caratteristica che rende la brachiterapia un’opzione piuttosto attraente nei pazienti che richiedono una terapia di salvataggio, in quanto può evitare di causare RN in un cervello precedentemente esposto alle radiazioni. La brachiterapia è anche più economica rispetto a WBRT o SRS.53 Inoltre, in quei pazienti che ricevono un intervento chirurgico come terapia di salvataggio iniziale, esiste un vantaggio radiobiologico nella somministrazione di radioterapia immediata in modo da impedire il ripopolamento delle cellule tumorali, che in genere si verifica a circa 4 settimane dopo la resezione. La radiazione continua della dose di brachiterapia a 0,3-3,5 Gy/hr inibisce la mitosi e fa sì che le cellule tumorali proliferanti si accumulino in G2, una fase radiosensibile del ciclo cellulare.20 C’è meno radioresistenza delle cellule ipossiche trattate con brachiterapia a causa della ridotta riparazione del danno subletale in condizioni ipossiche35 e della possibilità per le cellule ipossiche di riossigenarsi durante il trattamento.20

Le critiche alla brachiterapia si sono concentrate sugli alti tassi di RN riportati in alcune serie in cui la modalità è stata utilizzata per trattare le metastasi di nuova diagnosi. Queste serie hanno coinvolto una biopsia stereotassica seguita da impianti permanenti ad alte dosi25 e il trattamento è stato eseguito per lesioni ricorrenti refrattarie a WBRT5, 48 o somministrate contemporaneamente WBRT.58 L ‘ uso della brachiterapia per il controllo locale delle metastasi appena resecate senza WBRT è stato riportato più recentemente. In quelle serie, RN era più comune con l’uso di brachiterapia temporanea ad alte dosi, come il palloncino sito Glia, ed è stato segnalato per verificarsi ad un tasso del 23%.47 Nell’impostazione continua della brachiterapia permanente a basso dosaggio, i tassi di 0% di RN sono stati mostrati da Bogart et al., who used I-125 seeds with activity 0.32-0.45 mCi and a cumulative dose of 80-160 Gy using a median of 13 seeds6, 46 but achieved a local control of only 80%. Huang et al. riportato un tasso di RN del 21% nella loro coorte di nuova diagnosi utilizzando una mediana di 35 semi I-125, con un’attività mediana di 0,30 mCi e una dose mediana di 800 Gy in superficie (200 Gy a una profondità di 1 cm), ottenendo un controllo locale riportato del 92%.25 Questi dati indicano che un’attività del seme più bassa accoppiata con una dose più bassa di prescrizione farà diminuire il tasso di RN con soltanto un impatto minimo sul controllo locale.

Abbiamo attentamente preso in considerazione le informazioni di cui sopra durante la progettazione del trattamento con Cs-131 in modo da ridurre al minimo l’incidenza di RN in questa popolazione ad alto rischio. L’attività del seme abbassata di Cs-131 e la prescrizione della dose nel nostro studio non solo hanno raggiunto un alto tasso di controllo locale, ma non hanno provocato occorrenze di RN sintomatico, che si confronta favorevolmente con gli studi pubblicati sulla terapia di salvataggio per le metastasi cerebrali (Tabella 4). Va notato che distinguere RN da pseudoprogressione o recidiva sull’imaging rimane una sfida. Poiché l’ADC è inversamente correlato con la cellularità tumorale, diversi studi hanno proposto di utilizzare tecniche di imaging ponderate per la diffusione per affrontare questo problema, e abbiamo utilizzato questo approccio nel nostro studio attuale in assenza di casi che richiedono una ri-resezione che avrebbe permesso la differenziazione patologica.9

La logica dietro l’impiego di Cs-131 invece di I-125 risiede in diversi vantaggi fisici e radiobiologici di Cs-131. L’alta energia media di Cs-131 di 29 keV permette che meno semi radioattivi siano impiantati per dato volume. Inoltre, mentre I-125 ha una dose di 0,069 Gy/ora, Cs-131 ha una dose più elevata di 0,342 Gy/ora. In sostanza, ciò significa che dopo l’impianto con Cs-131, il 90% della dose viene assorbito in 33 giorni, in contrasto con solo il 32% dell’assorbimento della dose che si verifica con I-125 nello stesso periodo di tempo. Questa breve emivita di 9,69 giorni (rispetto ai 59,4 giorni per I-125) garantisce una vita media più breve del seme radioattivo. Se la terapia sistemica deve essere iniziata dopo l’impianto del seme, la breve emivita di Cs-131 limita il tempo durante il quale il paziente è esposto sia alle radiazioni che alla terapia sistemica, riducendo così potenzialmente al minimo la sovrapposizione delle tossicità correlate al trattamento. Inoltre, poiché il restringimento della cavità,un processo poco conosciuto che sposta progressivamente i semi più vicini nel tempo,3,14,29, 57 complica l’uso della brachiterapia, una frazione maggiore della dose totale erogata nel primo periodo dopo l’intervento chirurgico risparmia più tessuto normale dall’esposizione alle radiazioni. Il nostro gruppo ha trovato una diminuzione non significativa del volume della cavità nel 1 ° mese dopo l’intervento chirurgico, il periodo in cui viene consegnata la stragrande maggioranza della dose di Cs-131.54 Un isotopo con un’emivita più lunga, come I-125, continuerebbe a fornire una dose significativa più a lungo dopo l’intervento chirurgico, quando l’impatto della variazione della dinamica della cavità potrebbe essere più significativo.

Abbiamo intrapreso diverse misure per diminuire il grado di restringimento della cavità una volta posizionati i semi. I semi non sono stati collocati singolarmente, ma sono stati attaccati da stringhe con resistenza alla trazione. Queste corde allineavano la cavità come doghe a botte, mantenendo una certa quantità di pressione verso l’esterno sulla cavità per impedirle di collassare. Allo stesso modo, la colla di fibrina è stata posta sopra i semi, non solo per impedire loro di muoversi, ma per creare ulteriore pressione verso l’esterno sulla cavità per prevenire il restringimento della cavità.54 Poiché la maggior parte dell’effetto di massa della massa tumorale è stata alleviata dopo l’intervento chirurgico iniziale, indicato dal 69.restringimento del 6% nel volume della cavità prima del posizionamento del seme, il mantenimento di un volume residuo più piccolo durante il periodo di trattamento non ha compromesso l’obiettivo chirurgico di alleviare mass effect.

Il successo della brachiterapia intracavitaria e i bassi tassi di RN devono essere temperati dall’aumento del tasso di complicanze. La guarigione delle ferite, l’infezione e il sequestro non sono problemi banali in questi pazienti e possono influire sulla loro sopravvivenza globale e sulla loro QOL. La nostra serie comprendeva 3 pazienti con infezioni postoperatorie; tuttavia, le loro re-operazioni non erano semplici. Il primo paziente era stato sottoposto a 2 precedenti craniotomie e 2 precedenti trattamenti radiologici ed era sieropositivo, con un conteggio CD4+ di 413 poco prima dell’intervento chirurgico. Il secondo paziente aveva subito 4 precedenti craniotomie e 6 precedenti trattamenti radiologici, e il terzo aveva subito 2 precedenti craniotomie e 2 precedenti trattamenti radiologici. Quindi, questi erano tumori ricorrenti moltiplicati. Ci sono pochissimi dati sul rischio di infezione nei pazienti che stanno avendo il loro terzo o addirittura quinto craniotomie con più trattamenti radiologici in mezzo, e, senza dubbio, i tassi sono più alti rispetto ai pazienti sottoposti a loro prima o addirittura seconda operazione. Inoltre, i conteggi di CD4 + inferiori a 500 sono stati segnalati per essere associati indipendentemente a tassi più elevati di infezioni chirurgiche della ferita.1 Tuttavia, in questi pazienti, raccomandiamo le seguenti manovre per ridurre il tasso di infezione postoperatoria. L’osso e la ferita devono essere irrigati con betadina e vancomicina in polvere prima della chiusura, oltre all’irrigazione antibiotica standard, e un chirurgo plastico dovrebbe aiutare con la chiusura della ferita.2,19,45 Questi rischi devono essere bilanciati con l’impatto del trattamento sulla sopravvivenza e sulla sopravvivenza libera da progressione e le conversazioni aperte con i pazienti sono essenziali per scegliere il trattamento migliore su base individuale.