Choriocapillaris Loss in Advanced Age-Related Macular Degeneration

Abstract

Lo scopo di questa recensione è quello di riassumere le attuali conoscenze sulla perdita di choriocapillaris in advanced age macular degeneration (AMD). Diversi studi istopatologici in modelli animali e occhi umani avevano dimostrato che la densità di coriocapillaris diminuisce con l’età. Tuttavia, il ruolo della perdita di coriocapillaris non è ancora chiaro in AMD e nelle sue forme avanzate, neovascolarizzazione coroidale (CNV) o atrofia geografica (GA). Alcuni autori hanno ipotizzato che la perdita di coriocapillaris potrebbe precedere evidente atrofia dell’epitelio pigmentato retinico. Altri hanno ipotizzato che la deposizione di complessi del complemento su e intorno al coriocapillaris potrebbe essere correlata alla perdita di tessuto osservata nell’AMD precoce. Lo sviluppo di modalità di imaging, come l’angiografia a tomografia a coerenza ottica (OCTA), ha portato a una migliore comprensione dei meccanismi fisiopatologici sottostanti nell’AMD. OCTA ha mostrato atrofia di coriocapillaris sotto e oltre la regione dei fotorecettori e perdita di RPE, in accordo con precedenti studi istopatologici. L’evoluzione della tecnologia OCTA suggerisce che il CNV sembra provenire da regioni di grave alterazione del coriocapillaris. Sono stati fatti progressi significativi nella comprensione dello sviluppo e della progressione di GA e CNV. L’indagine in vivo del coriocapillaris usando OCTA può condurre a nuove intuizioni relative ai meccanismi di malattia di base in AMD.

1. Introduzione

Una funzione biologica importante del coriocapillaris è quella di fornire ossigeno e metaboliti alla RPE e alla retina neurosensoriale esterna, costituendo l’unica via per lo scambio metabolico nella retina all’interno della zona avascolare foveale. Questa via è anche responsabile della rimozione e del riciclaggio dei rifiuti dalla retina neurosensoriale .

L’invecchiamento è un processo multifattoriale complesso che porta a cambiamenti ultrastrutturali all’epitelio pigmentato retinico (RPE), alla membrana di Bruch e al coriocapillaris . La microscopia elettronica ha dimostrato che la membrana di Bruch umana invecchiata presenta anomalie analoghe a quelle osservate negli studi descrittivi e sperimentali sull’invecchiamento vascolare sistemico umano e sull’aterosclerosi . I cambiamenti normali di invecchiamento al choriocapillaris sono stati descritti nei modelli sperimentali del topo come pure negli occhi umani, compreso il danno ultrastrutturale alle cellule endoteliali e all’atrofia di choriocapillaris . È interessante notare che il glomerulo del rene è un organo di confronto per il complesso della membrana di RPE-Bruch a causa delle loro comuni funzioni biologiche di filtrazione e somiglianze molecolari delle loro membrane basali. Alcuni di questi cambiamenti di invecchiamento nell’occhio sono paragonabili ai cambiamenti tubulari renali delle cellule epiteliali associati alla nefrite interstiziale acuta e alla necrosi tubulare acuta . Ramrattan e colleghi hanno mostrato in uno studio morfometrico di 95 occhi normali di invecchiamento umano spaiati che la densità del coriocapillaris diminuisce con l’età . La perdita di fenestrazione delle cellule endoteliali di Coriocapillaris è stata osservata anche in prossimità di grandi depositi dello strato collageno esterno, ma non con alterazioni isolate della membrana basale di coriocapillaris, che possono essere un segno di lesione citotossica negli occhi umani che invecchiano con degenerazione maculare legata all’età .

2. Coriocapillaris in GA

La degenerazione maculare non essudativa avanzata legata all’età (AMD) è caratterizzata da drusen, cambiamenti pigmentari e perdita finale di fotorecettori, RPE e coriocapillaris in una lesione di atrofia geografica distinta (GA). Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei fattori di rischio associati allo sviluppo e alla progressione di AMD e GA, il ruolo della perdita di coriocapillaris non è ancora chiaro. Mentre la perdita di RPE è il segno distintivo delle lesioni GA, alcuni autori hanno recentemente ipotizzato che la perdita di fotorecettori o la perdita di coriocapillaris potrebbero precedere l’atrofia palese di RPE .

Ampie evidenze sperimentali e genetiche suggeriscono un ruolo importante del percorso alternativo del complemento nello sviluppo di AMD e GA . È stato ipotizzato che la deposizione di complessi della via del complemento su e intorno al coriocapillaris potrebbe essere correlata alla perdita di coriocapillaris osservata sin dall’inizio dell’AMD, correlata con l’abbondanza e le dimensioni di drusen . Mullins e colleghi hanno studiato se gli occhi di donatori con un genotipo ad alto rischio associato al polimorfismo del gene del complemento mostrassero livelli alterati di membrane attack complex (MAC) nella coroide, rispetto agli occhi con un genotipo a basso rischio. Questi autori hanno dimostrato che gli occhi di donatori con genotipo ad alto rischio avevano livelli di MAC superiori del 69% rispetto ai controlli a basso rischio, indipendentemente da qualsiasi segno clinico di AMD. I loro risultati forniscono prove che i genotipi correlati al complemento ad alto rischio possono influenzare il rischio di AMD aumentando la deposizione di MAC attorno al coriocapillaris invecchiato .

Questo stesso gruppo ha valutato l’abbondanza di MAC negli occhi normali di invecchiamento, nei primi AMD e negli occhi dei donatori AMD avanzati. Questi autori hanno scoperto che i campioni di quelli con AMD avevano livelli variabili ma significativamente più alti di MAC rispetto agli occhi di controllo abbinati all’età o agli occhi più giovani. Usando l’immunofluorescenza MAC, hanno scoperto che negli occhi con AMD precoce, i piccoli drusen duri erano quasi invariabilmente etichettati con anticorpi anti-MAC. In contrasto con gli occhi più giovani e gli occhi di controllo invecchiati, l’estensione del dominio reattivo del MAC si estendeva spesso nella coroide esterna. Nella macula di invecchiamento, il MAC era localizzato prevalentemente nell’aspetto esterno della membrana di Bruch e nel dominio extracellulare che circondava il coriocapillaris. Negli occhi con GA, MAC era presente nel coriocapillaris al di fuori delle aree di RPE e perdita di fotorecettori in un modello simile a quello visto nei primi AMD, sebbene la reattività sulle pareti esterne dei vasi fosse più notevole negli occhi con GA. Nelle aree di atrofia estesa, l’intensità dell’immunoreattività all’interfaccia della membrana di choriocapillaris/Bruch era inferiore che altrove, sebbene un livello moderato di etichettatura anti-MAC persistesse anche quando la perdita di RPE, fotorecettori e coriocapillaris fosse completa .

Mirando a una migliore comprensione dell’accumulo di MAC nella coroide e in altri tessuti di invecchiamento, Chirco e colleghi hanno studiato l’abbondanza di MAC in più tessuti umani. Hanno concluso che l’accumulo selettivo di MAC nel coriocapillaris è una spiegazione plausibile per il fatto che gli individui con genotipi ad alto rischio sviluppano AMD piuttosto che una serie di malattie extraoculari. La coroide sembra essere un “punto caldo” per la deposizione MAC .

Zeng e colleghi descrivono gli effetti dell’esposizione del complemento sulle cellule endoteliali coroidali in un sistema che modella alcuni aspetti dell’AMD. I loro risultati indicano che quando il coriocapillaris è esposto a MAC, le cellule endoteliali coroidali sono suscettibili alla citolisi mediata dal complemento in modo concentrazione e dose-dipendente .

Seddon e colleghi hanno ipotizzato, sulla base di uno studio istopatologico, che l’atrofia RPE potrebbe precedere la perdita di coriocapillaris in GA. Tuttavia, hanno anche osservato che la perdita di coriocapillaris si è verificata in assenza di atrofia RPE in pochi occhi con AMD precoce .

3. OCTA Documenting Choriocapillaris in GA

Optical coherence tomography (OCT) è una modalità di imaging chiave nella valutazione e gestione delle malattie corioretiniche, consentendo la ricostruzione ottica non invasiva dell’anatomia basata sulla luce riflessa. Nonostante la capacità di OCT di immaginare strutture in vivo con risoluzione che si avvicina alla sezione istologica, è fondamentalmente limitata nella documentazione dettagliata della microvascolatura del fondo .

Per visualizzare la vascolarizzazione corioretinica senza la necessità di tintura endovenosa, sono state sviluppate diverse tecnologie di angiografia basate su OCT per una mappatura vascolare tridimensionale del microcircolo . L’angiografia OCT (OCTA) è una nuova modalità di imaging che utilizza l’imaging a contrasto di movimento per set di dati volumetrici ad alta risoluzione e densi che generano immagini angiografiche in modo non invasivo. OCTA calcola il segnale di decorrelazione, in base alla differenza nell’intensità o nell’ampiezza del segnale OCT backscattered tra scansioni OCT sequenziali eseguite esattamente nella stessa posizione, al fine di generare una mappa del flusso sanguigno . L’OCTA richiede velocità di imaging più elevate rispetto all’OCT strutturale perché acquisisce ripetute scansioni B in ogni posizione retinica. Inoltre, sono necessari anche sofisticati algoritmi per gestire gli artefatti dell’immagine, assicurando che le immagini OCTA risultanti rappresentino rigorosamente il movimento delle cellule del sangue nei vasi sanguigni corioretinici .

La gamma dinamica di OCTA è limitata nei dispositivi disponibili in commercio, quindi c’è un flusso rilevabile più lento e un flusso distinguibile più veloce. Il sangue che scorre al di sotto del flusso rilevabile più lento produce segnali di decorrelazione che non possono essere separati dal rumore del sistema e quindi non sono rilevabili con la tecnologia attualmente disponibile. Il sangue che scorre più velocemente del flusso distinguibile più veloce produce una decorrelazione simile e sono quindi indistinguibili l’uno dall’altro .

Nonostante le attuali limitazioni, OCTA offre un’opportunità unica per la valutazione in vivo del coriocapillaris. In pazienti con GA, OCTA con tecnologia swept-source ha mostrato atrofia di coriocapillaris sotto la regione del fotorecettore e perdita di RPE, in accordo con precedenti studi istopatologici . In alcuni casi, sono state trovate alterazioni di coriocapillaris su OCTA e istopatologia correlate a flusso alterato e dropout che si estendevano oltre i margini di GA o tra aree discrete di GA . In altri casi, tuttavia, le alterazioni di coriocapillaris su OCTA erano grossolanamente allineate con i confini della lesione GA sull’imaging del fondo .

Choi e colleghi hanno utilizzato l’algoritmo OCTA a fonte spazzata ad altissima velocità e VISTA (Variable interscan Time analysis) per valutare i cambiamenti di coriocapillaris nei pazienti con GA. Sebbene VISTA abbia la capacità di spostare l’intervallo verso il basso delle velocità di flusso rilevabili, questi autori hanno comunque evidenziato alcune sfide nell’interpretazione delle immagini OCTA. Un basso segnale di decorrelazione può essere osservato a causa di una completa assenza di flusso e vascolarizzazione, secondaria alla vera atrofia vascolare. Tuttavia, un basso segnale di decorrelazione può anche essere osservato a causa del lento flusso sanguigno ma della vascolarizzazione intatta, secondaria solo alla compromissione del flusso. Collettivamente, l’atrofia e la compromissione del flusso rappresentano diversi tipi di alterazione di coriocapillaris. In questo stesso studio, OCTA con VISTA è stato utilizzato per studiare le alterazioni del flusso di coriocapillaris oltre i margini di GA (Figura 1); OCTA è stato utilizzato anche per identificare la neovascolarizzazione coroidale (CNV) in due casi che non sono stati diagnosticati con altre modalità di imaging .

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Figura 1

76-anno-vecchio paziente con atrofia geografica (GA). (a) Colore fundus fotografia. b) En proiezioni frontali di un volume di angiografia (OCTA) con tomografia a coerenza ottica (OCT) di 6 mm × 6 mm dalla membrana di Bruch a 45 µm sotto. B. 1 corrisponde a un volume OCTA interscan di 1,5 ms e B. 2 corrisponde a un volume OCTA interscan di 3,0 ms. Gli artefatti di proiezione da grandi vasi retinici sono stati rimossi e colorati di nero. I contorni bianchi tracciano il margine di atrofia, come determinato da una lastra di epitelio pigmentato subretinico (RPE) del volume OCT. Si noti che l’immagine 1.5 ms interscan OCTA rivela sostanzialmente più alterazioni di coriocapillaris rispetto a 3.0 ms interscan tempo immagine. In alcune regioni, il segnale OCTA è documentato nel tempo di interscan di 3.0 ms ma non nel tempo di interscan di 1.5 ms, suggerendo che queste regioni hanno una compromissione del flusso piuttosto che un’atrofia completa di coriocapillaris. (c) Versioni binarizzate delle immagini choriocapillaris OCTA in B, dove è stata utilizzata una soglia costante. C. 1 corrisponde al 1.5 ms interscan tempo OCTA immagine, e C. 2 corrisponde al 3.0 ms interscan tempo OCTA immagine. Ancora una volta, nota che ci sono sostanzialmente più aree di basso flusso di coriocapillaris (nero) nell’immagine OCTA interscan time 1.5 ms rispetto a 3.0 ms interscan tempo OCTA immagine. (d) OCT e OCTA B-scansioni estratte dalle posizioni indicate dalle linee rosa tratteggiate di B. 1 e C. 1. L’OCT B-scan (D. 1) mostra la perdita di RPE e fotorecettori, che causa una maggiore penetrazione della luce nella coroide. Il 1.5 ms OCTA B-scan è mostrato in D. 2, e il 3.0 ms OCTA B-scan è mostrato in D. 3. Si noti che sia D. 2 che D. 3 sono immagini OCTA non trattenute, il che si traduce in una qualità dell’immagine peggiore. Le immagini di coriocapillaris OCTA non trattenute sono utili per ridurre il tasso di compromissione del flusso falso positivo a causa della soglia. (e-f) Ingrandimenti delle caselle tratteggiate in B-C. Le caselle rosse corrispondono a 1,5 ms di immagini interscan time e le caselle arancioni corrispondono a 3,0 ms di immagini interscan time. Le scatole sono state ruotate di 90 gradi in senso orario rispetto ai loro orientamenti in B e C. Queste regioni di interesse mostrano che c’è una compromissione del flusso di coriocapillaris oltre il margine di atrofia RPE. Le frecce indicano un’area di esempio di compromissione del flusso che cambia in funzione del tempo di interscan. Si noti che nell’OCTA 1.5 ms, c’è meno segnale OCTA (più aree scure) rispetto a 3.0 ms OCTA, che rende la menomazione più pronunciata nell’OCTA 1.5 ms (questo è più facile visto in F. 1 e F. 2). Ciò illustra come il tempo di interscan più breve OCTA sia più sensibile alle alterazioni del flusso rispetto al tempo di interscan più lungo OCTA.

4. Coriocapillaris nell’AMD neovascolare

Per quanto riguarda il ruolo di coriocapillaris nell’AMD neovascolare, McLeod e colleghi hanno analizzato tre occhi post-mortem correlati con l’anamnesi oculare e le informazioni demografiche disponibili e li hanno confrontati con gli occhi di controllo. La percentuale di copertura RPE e area vascolare da coriocapillaris nelle regioni 1 mm al di fuori del CNV era del 95,9% ± .8% e 39,6% ± 15,9%, rispettivamente. La diminuzione dell’area vascolare di coriocapillaris era evidente ben oltre la regione submacolare e in un caso si estendeva perifericamente di 10 mm dalla CNV nella coroide equatoriale. Rispetto agli occhi di controllo invecchiati, l’area vascolare percentuale nelle regioni di 1 mm al di fuori del CNV è stata significativamente ridotta, riflettendo la perdita di segmenti capillari interconnessi in queste regioni. Non vi è stata alcuna differenza significativa nei diametri dei vasi tra gli occhi di controllo invecchiati e i capillari vitali negli occhi neovascolari AMD 1 mm al di fuori dell’area CNV . Biesemeier e colleghi hanno anche analizzato gli occhi postmortem con AMD neovascolare e hanno scoperto che il coriocapillaris era gravemente colpito. Secondo loro, la perdita di coriocapillaris nell’AMD neovascolare è contrastata dalla formazione e dalla crescita di nuovi vasi sanguigni . In 2016, Seddon e colleghi hanno ipotizzato che l’RPE ipossico derivante da un ridotto apporto di sangue potrebbe sovraregolare la produzione di fattore di crescita endoteliale vascolare, fornendo lo stimolo per la malattia neovascolare . Secondo Dryja, questi risultati suggeriscono che le anomalie del coriocapillaris possono precedere il piercing della membrana di Bruch di mesi o anni .

5. OCTA Documentare Coriocapillaris in AMD neovascolare

Moult e colleghi hanno studiato le lesioni CNV e il coriocapillaris sottostante in pazienti con AMD neovascolare, utilizzando un OCTA di origine spazzata ad altissima velocità. Potrebbero visualizzare 16 degli occhi 17 con CNV attivo, corrispondente alla sensibilità di 94% per rilevazione di CNV confrontata all’angiografia standard della fluoresceina. In tutti questi 16 occhi, CNV sembrava provenire da regioni di grave alterazione coriocapillaris. Questi autori hanno anche osservato che in 14 di questi occhi, le lesioni CNV erano circondate da una regione di grave alterazione di coriocapillaris (Figura 2) . Questi risultati confermano ciò che McLeod e colleghi hanno trovato nel loro studio analizzando gli occhi postmortem .

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Figura 2

65-anno-vecchio paziente con neovascolare degenerazione maculare legata all’età (AMD) e trattamento-naïve coroideale neovascolarizzazione (CNV). a) Angiogramma della fluoresceina. b) Proiezione del volume dell’angiografia a coerenza ottica (OCT) attraverso le profondità attraversate dai plessi retinici superficiali e profondi. La freccia verde indica una regione rettangolare nera, che, a seguito del movimento del paziente, ha informazioni assenti (queste immagini sono state formate registrando e unendo volumi ortogonali acquisiti; all’intersezione degli artefatti di movimento in questi volumi ortogonali, mancano informazioni). Il campo visivo è 6 mm × 6 mm. (c) Proiezione del volume OCTA attraverso le profondità attraversate dalla lesione CNV; contorni bianchi tracciano il margine della lesione. (d) Proiezione del volume OCTA dalla membrana di Bruch a 45 µm sotto; ancora una volta, i contorni bianchi tracciano il margine della lesione, che appare a causa di artefatti di proiezione. Si noti che c’è un’alterazione di coriocapillaris che si estende oltre il margine della lesione (ad esempio, freccia). (e) OCT B-scansione estratta dalla posizione indicata dalle frecce bianche tratteggiate in (c) e (d). (f) OCTA B-scan estratto dalla stessa posizione. Si noti che in (b), (c) e (d), gli artefatti di proiezione da vasi retinici sovrastanti più grandi sono stati rimossi e sono mostrati in nero. I volumi OCT e OCTA sono stati formati registrando e fondendo due volumi “x-fast” e “y-fast” scansionati ortogonalmente. I rettangoli neri in (c) e (d) corrispondono alle intersezioni di movimento in questi volumi x-fast e y-fast.

Nel 2014, Jia e colleghi hanno analizzato i cambiamenti coroidali negli occhi di AMD usando OCTA e hanno osservato che, in tutti i casi, i vasi coroidali profondi erano più facili da rilevare rispetto ai casi di controllo; hanno ipotizzato che questo potrebbe essere causato dalla perdita di coriocapillaris associata ad AMD. Hanno anche trovato l’assenza di coriocapillaris in alcune aree che circondano le lesioni CNV .

6. Conclusione

Sono stati compiuti progressi significativi nella comprensione dei fattori di rischio associati allo sviluppo e alla progressione di AMD avanzata, GA o CNV. Tuttavia, i meccanismi alla base esatti del danno tissutale sono ancora sconosciuti e la sequenza di eventi che coinvolgono fotorecettori, RPE e perdita di coriocapillaris sono ancora oggetto di dibattito. Devono essere considerati anche i cambiamenti patologici della membrana di Bruch, delle pareti dei vasi e dei depositi extracellulari. In questo contesto, l’indagine in vivo del coriocapillaris utilizzando OCTA può portare a nuove intuizioni relative ai meccanismi di malattia di base in AMD e può chiarire il ruolo della perdita di coriocapillaris in questa malattia che minaccia la vista.

Conflitti di interesse

Eric M. Moult ha proprietà intellettuale relative all’analisi del tempo interscan variabile. James G. Fujimoto ha royalties dalla proprietà intellettuale di proprietà del Massachusetts Institute of Technology e concesso in licenza a Carl Zeiss Meditec e Optovue e ha stock option con Optovue. Nadia K. Waheed è consulente per Optovue. Daniela Ferrara è una dipendente di Genentech Inc., Stock / Stock Option, Roche.

Riconoscimenti

Nadia K. Waheed ha ricevuto il supporto di ricerca da Carl Zeiss Meditec, Topcon e Nidek.