Clomifene contro metformina per l’induzione dell’ovulazione nella sindrome dell’ovaio policistico: il vincitore è ….

Una donna nulligravida di 30 anni presenta irsutismo, amenorrea, obesità e infertilità. Desidera rimanere incinta il prima possibile. I risultati dell’esame fisico includono una pressione sanguigna di 120/82 mm Hg, un indice di massa corporea (BMI) di 41 kg/m2 e una circonferenza della vita di 99 cm (39 in.). Ha acanthosis nigricans, un punteggio irsutismo Ferriman-Gallwey di 13, e nessuna virilizzazione. Il suo isterosalpingogramma e l’analisi dello sperma del suo partner sono normali. Viene fatta una diagnosi di sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).

Prescriveresti clomifene o metformina per trattare la sua infertilità anovulatoria?

PCOS e infertilità sono problemi comuni che colpiscono rispettivamente il 6 e l ‘ 8% delle donne in età riproduttiva (1, 2). Anovulazione o oligo-ovulazione è la causa di infertilità in circa il 25% dei casi (3). A sua volta, PCOS è la causa più comune di infertilità anovulatoria (4).

Per le donne con PCOS e infertilità e un normale BMI, l’approccio iniziale all’induzione dell’ovulazione include la scelta di clomifene o metformina. Le proprietà che inducono l’ovulazione di clomifene e metformina riflettono la fisiopatologia sottostante della PCOS, in cui sia le anomalie dell’asse riproduttivo (aumento della frequenza degli impulsi GnRH e aumento dell’LH) (5) che i disturbi metabolici (insulino-resistenza, sindrome metabolica, eccesso di attività del grasso viscerale e infiammazione endoteliale) (6) contribuiscono all’anovulazione e alla sterilità. Clomifene probabilmente migliora l’ovulazione nelle donne con PCOS bloccando parzialmente il feedback negativo di estradiolo sulla secrezione di FSH, con conseguente aumento della secrezione di gonadotropina ipofisaria (7). La metformina probabilmente migliora l’ovulazione nelle donne con PCOS riducendo la gluconeogenesi, migliorando la sensibilità all’insulina e riducendo la produzione di androgeni ovarici (8, 9).

La scoperta che la metformina è efficace nell’indurre l’ovulazione nelle donne con PCOS rappresenta un importante progresso nell’endocrinologia clinica (10). Studi controllati con placebo indicano chiaramente che la metformina è superiore al placebo per indurre l’ovulazione nelle donne infertili con PCOS (11). Una revisione Cochrane di studi clinici che confrontano metformina vs placebo per l’induzione dell’ovulazione in donne con PCOS ha riferito che la metformina è più efficace del placebo nel raggiungere l’ovulazione con un odds ratio di 3,9 (intervallo di confidenza 2,3–6,7). Gli autori (11) della Cochrane review hanno concluso che la metformina è un trattamento efficace per l’anovulazione nelle donne con PCOS e “La sua scelta come agente di prima linea sembra giustificata, … “

L’efficacia clinica relativa di clomifene vs. metformina rimane controversa. Nel più grande studio testa a testa di clomifene vs. metformina, Legro et al. (12) ha riferito che il trattamento con clomifene ha portato a tassi di natalità vivi significativamente maggiori rispetto alla metformina (23 vs. 7%) (Tabella 1). Le caratteristiche positive di questo studio includono grandi dimensioni del campione, più centri, nascita dal vivo come risultato primario e sponsorizzazione e coordinamento del National Institutes of Health. Gli autori hanno concluso che il clomifene è superiore alla metformina come terapia di prima linea per l’infertilità nelle donne con PCOS.

Tuttavia, un’eccezione alla presunta superiorità del clomifene rispetto alla metformina è che l’ovulazione indotta con clomifene è associata a un maggiore tasso di gravidanza gemellare e tripletta rispetto alla metformina (12). La gravidanza multipla provoca una significativa morbilità neonatale e materna e mortalità neonatale (13). Se l’obiettivo principale del trattamento dell’infertilità è quello di ottenere una gestazione singola per tutte le gravidanze, la metformina è superiore al clomifene.

In contrasto con il rapporto di Legro et al. (12), più piccoli studi riportano che il trattamento con clomifene e metformina è associato a tassi di ovulazione e gravidanza simili (14-16). Ad esempio, nello studio riportato in questo numero, Palomba et al. (14) riferiscono che il trattamento a 6 mesi con clomifene o metformina ha portato a tassi cumulativi di gravidanza del 49 e del 63%, rispettivamente (P = 0,2). In questo studio il clomifene è stato iniziato alla dose standard di 50 mg al giorno per 5 d con aumenti fino a 250 mg al giorno per 5 d se l’ovulazione non si è verificata. Al contrario, nello studio riportato da Legro et al. (12), la dose massima di clomifene era 150 mg al giorno per 5 d. Nel Palomba et al. (14) nello studio, la metformina è stata somministrata alla dose di 850 mg due volte al giorno come formulazione a rilascio rapido, una dose leggermente inferiore alla dose target di 2000 mg somministrata come formulazione a rilascio prolungato nello studio Legro et al. (12) studio. In uno studio clinico precedentemente riportato da Palomba et al. (15), le donne non obese con PCOS e infertilità trattate con metformina avevano un tasso di natalità vivo maggiore rispetto a quelle trattate con clomifene (58 vs. 19%). I diversi risultati tra questi studi clinici non sono stati adeguatamente spiegati. L’eterogeneità del paziente, comprese le differenze nel genotipo, nel BMI e nei livelli di androgeni circolanti, può spiegare alcune delle differenze. Il BMI medio dei soggetti negli studi riportati da Palomba (14, 15) e Legro (12) et al. erano molto diversi: 27 e 36 kg/m2, rispettivamente. Tuttavia, è improbabile che una differenza nel BMI sia la causa principale dell’eterogeneità nei risultati riportati. Nel Legro et al. (12) studio, quando i risultati sono stati stratificati dal BMI, il clomifene è rimasto superiore alla metformina in tutti gli strati del BMI (Tabella 1). Le differenze nel genotipo potrebbero spiegare alcune delle eterogeneità. Il Legro et al. (12) lo studio ha incluso soggetti provenienti da una vasta gamma di background etnici e razziali, mentre Palomba et al. (14, 15) sono stati condotti studi su una popolazione italiana largamente omogenea. Un’altra possibilità è che ci fosse una significativa eterogeneità nella compliance ai farmaci tra i soggetti nei diversi studi. I risultati discordanti di questi studi rimangono perplessi, ma per il soggetto del caso presentato in precedenza, è sicuro trattare un paziente infertile con un BMI di 41 kg/m2 con qualsiasi farmaco che induca l’ovulazione?

L’epidemia di obesità sta aumentando la prevalenza delle donne con la combinazione di obesità patologica, anovulazione e infertilità. Per il giovane paziente con obesità patologica, l’induzione immediata dell’ovulazione con clomifene o metformina potrebbe non essere l’intervento clinico più saggio. Le donne obese sono a maggior rischio di molti esiti avversi della gravidanza, tra cui malformazioni congenite, diabete gestazionale, macrosomia, preeclampsia e aumento del rischio di parto cesareo (17). La salute generale della donna può essere migliorata meglio completando prima una valutazione endocrina per valutare lo stato metabolico del paziente. Dopo questa valutazione, il paziente deve essere guidato per ottenere un peso più sano prima di tentare la gravidanza.

Il workup endocrino deve includere un test di tolleranza al glucosio per valutare il paziente per la presenza di diabete non diagnosticato o ridotta tolleranza al glucosio (18). Tra le donne obese con PCOS, il 10% ha diabete non diagnosticato e il 35% ha una ridotta tolleranza al glucosio (19). Un glucosio a digiuno da solo non è sufficientemente sensibile per rilevare le donne con PCOS a rischio di ridotta tolleranza al glucosio (20). Tuttavia, un glucosio a digiuno con trigliceridi e misurazioni del colesterolo lipoproteico ad alta densità aiuterà a determinare se il paziente ha la sindrome metabolica. Se del caso, TSH, prolattina, e androgeni misure, ad esempio testosterone e deidroepiandrosterone solfato, può essere garantito. Prima dell’induzione dell’ovulazione, la consulenza genetica può essere utile per valutare il paziente delle complesse opzioni di test genetici disponibili sia prima che durante la gravidanza.

Per il giovane paziente morbosamente obeso con anovulazione e infertilità, la terapia da 6 a 18 mesi con particolare attenzione alla dieta e al miglioramento delle condizioni metaboliche può essere l’approccio migliore prima di indurre l’ovulazione con clomifene o metformina. Studi pilota iniziali indicano che i cambiamenti nello stile di vita, compresa la dieta (21), i farmaci per la perdita di peso (22) e, quando appropriato, la chirurgia bariatrica (23), possono essere tutti utili per raggiungere un peso sano e migliorare l’equilibrio metabolico. La perdita di peso nell’intervallo del 15% della massa corporea ha migliorato i tassi di ovulazione spontanea e gravidanza nelle donne con PCOS (24). La perdita di peso migliora anche l’efficacia dei farmaci che inducono l’ovulazione (25). Per il paziente descritto in precedenza, la presenza di obesità patologica dovrebbe innescare uno sforzo concertato per ottenere un peso corporeo sano prima di prescrivere qualsiasi farmaco per indurre l’ovulazione. Piuttosto che istituire la terapia di induzione dell’ovulazione con clomifene o metformina, il paziente deve essere indirizzato per la consultazione per una valutazione approfondita dello stato metabolico e lo sviluppo di un piano di perdita di peso.

Abbreviazioni

• IMC,

  Indice di massa corporea;

• PCOS,

  sindrome dell’ovaio policistico.