Clonidina endovenosa: una sedazione utile e di sicurezza per i bambini in condizioni critiche

Obiettivo

Per determinare l’utilità e la sicurezza dell’infusione endovenosa di clonidina nei bambini in condizioni critiche.

Metodi

Studio osservazionale prospettico a singolo centro da gennaio 2013 a dicembre 2014. PICU dell’Ospedale Sant Joan Déu.

Risultati

Sono stati arruolati 73 pazienti. Età media 7,9 mesi. Motivi per l’ammissione: insufficienza respiratoria (42,5%) e chirurgia post-cardiaca (30,1%). Durata media del soggiorno: 14 giorni. 72 pazienti sono stati intubati. I giorni mediani di utilizzo della clonidina sono stati 4. Motivo per la scelta della clonidina: migliorare la sedazione precedente. Non abbiamo riscontrato effetti avversi importanti, ma una bradicardia asintomatica.

Conclusioni

La clonidina sembra essere una buona alternativa per la sedazione nei bambini gravemente malati.

Parole chiave

Clonidina, sedazione, bambino gravemente malato

Introduzione

I bambini gravemente malati che sono ricoverati in unità di terapia intensiva pediatrica (PICU) ricevono spesso analgesia e sedazione per dolore, comfort e sicurezza. Inoltre, i nuovi obiettivi della sedazione includono il mantenimento del funzionamento del sistema neuromuscolare presto dopo il supporto ventilatorio, la sincronizzazione del paziente con il ventilatore e la riduzione al minimo degli effetti collaterali circolatori, bilanciando il comfort e le capacità cognitive del paziente .

Gli oppioidi e le benzodiazepine sono i più frequentemente somministrati, ma l’uso a lungo termine di questi farmaci è associato a tolleranza e ritiro, soppressione dell’azionamento respiratorio con ventilazione prolungata, stitichezza e alimentazione enterica ritardata .

La clonidina è un agonista misto alfa-1 e alfa-2 adrenocettori con un’azione predominante alfa-2 . Ha un effetto sedativo mediato legandosi ai recettori alfa-2 post-sinaptici nel locus ceruleus pontino, riducendo l’output noradrenergico e facilitando così la cottura dei neuroni inibitori, principalmente il sistema acido gamma-aminobutirrico. La clonidina ha un’azione analgesica attraverso il legame con i recettori alfa-2 nel corno dorsale e nei siti supra-spinali e quindi riduce il rilascio di sostanza P. Provoca anche vasodilatazione periferica e una diminuzione della pressione arteriosa sistolica, della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca diminuendo l’attività del sistema nervoso simpatico. La clonidina ha vari gradi di affinità per altri componenti cellulari chiamati siti di legame non adrenergico dell’imidazolina (NAIBS). Sembra che l’effetto ipotensivo della clonidina debba più alla loro affinità per un tipo di NAIB, chiamati recettori I1 .

Poiché la clonidina è liposolubile, penetra nella barriera emato-encefalica per raggiungere l’ipotalamo e il midollo . Non richiede la trasformazione in un’altra sostanza prima della sua azione e circa il 20-40% è legato alle proteine. il 50% del farmaco viene metabolizzato nel fegato a metaboliti inattivi che vengono escreti nelle urine con un’emivita di 8-18 ore .

La clonidina può fornire sedazione dose-dipendente con stabilità cardiovascolare e una notevole mancanza di tolleranza al farmaco e ritiro. Questi attributi suggeriscono che la clonidina potrebbe essere un sedativo endovenoso continuo utile nel bambino critico-malato .

L’uso della clonidina in pediatria è cresciuto negli ultimi 10-15 anni . Diversi studi descrivono gli effetti benefici della clonidina per la premedicazione in anestesia pediatrica, prevenzione dell’agitazione di emergenza, prolungamento dell’analgesia postoperatoria come supplemento all’anestesia regionale, riduzione dell’incidenza del vomito postoperatorio e trattamento del delirio di emergenza . La clonidina può anche essere utilizzata nel trattamento di astinenza da oppiacei, disturbo da deficit di attenzione/iperattività, sindrome di Tourette, schizofrenia e sindrome di Korsakoff .

Tuttavia, i rapporti sul suo uso come sedativo e analgesico per via endovenosa nei neonati e nella PICU non sono stati sufficientemente studiati .

Il primo scopo di questo studio era descrivere l ‘uso dell’ infusione endovenosa di clonidina insieme ad altri agenti sedativi. Gli effetti collaterali della clonidina sono stati registrati anche nel nostro studio, che era il secondo obiettivo.

Materiali e metodi

Si tratta di uno studio prospettico osservazionale a singolo centro per studiare l’efficacia e la sicurezza dell’infusione endovenosa di clonidina in pazienti critici.

Lo studio è stato condotto da gennaio 2013 a dicembre 2014 nell’unità di terapia intensiva pediatrica di un ospedale terziario (Hospital Sant Joan de Déu) a Barcellona (Spagna).

Abbiamo incluso tutti i pazienti trattati con infusione continua di clonidina ricoverati in PICU. Non abbiamo criteri di esclusione.

I dati raccolti includevano sesso, età, rischio pediatrico di mortalità (PRISM), motivo dell’ammissione, durata del soggiorno presso PICU, giorni di ventilazione meccanica e inotropi, dose massima e minima di clonidina, motivo della scelta, motivo del ritiro e sedazione concomitante.

Secondo il nostro protocollo, iniziamo la clonidina endovenosa in aggiunta alla sedazione dopo 7 giorni di intubazione con l’obiettivo di svezzare altri sedativi e come prevenzione del ritiro. È anche usato in pazienti emodinamicamente instabili (definiti come pressione sanguigna inferiore al 10 ° percentile) come prima opzione invece di midazolam o quando i nostri pazienti sono stati instabili dopo l’avvio di midazolam.

Questo studio è stato approvato dal comitato etico locale. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i genitori.

Statistiche

Le variabili categoriali sono state espresse come percentuali e le variabili continue come mediane con intervalli interquartili 25-75. Abbiamo usato il test t di Student o il test Wilcoxon per confrontare le mediane, a seconda della distribuzione. La significatività statistica è stata definita in p

Risultati

Le ragioni per l’interruzione della clonidina sono state: prima dell’estubazione in 12 pazienti (16,4%), diminuzione lenta delle dosi e passaggio alla somministrazione orale in 52 (71,2%) e morte del paziente per altre cause in 5 (6,8%). In 4 pazienti (5.5%) la clonidina è stata interrotta a causa della bradicardia sinusale (frequenza cardiaca inferiore al 10 ° percentile) che si è risolta dopo la sospensione del trattamento. Questi pazienti non hanno altri motivi per soffrire di bradicardia.

Non vi è stato alcun effetto avverso grave della clonidina sul ritmo cardiaco. La clonidina non ha causato una bassa pressione sanguigna con conseguente necessità inotropa aggiuntiva di raggiungere la pressione sanguigna target.

Discussione

Per quanto abbiamo esaminato, il presente studio è uno dei più grandi sondaggi prospettici sulla somministrazione endovenosa di clonidina focalizzati su bambini gravemente malati. Tuttavia, negli ultimi anni è stato visto un aumento degli studi sull’uso di alfa-agonisti, come mostrato nella revisione sistematica pubblicata di recente in letteratura . I dati sono molto eterogenei, il che impedisce di ottenere buone conclusioni.

Nella nostra esperienza, abbiamo usato la clonidina per via endovenosa a un gran numero di pazienti pediatrici con un’ampia gamma di età e patologie; tuttavia le due principali cause di ammissione erano l’insufficienza respiratoria e la chirurgia post-cardiaca.

La clonidina è usata regolarmente come analgesico e sedativo in UK PICU . Le linee guida di consenso sulla sedazione e l’analgesia nei bambini gravemente malati raccomandano una dose di clonidina endovenosa di 0,1-2 mcg / kg / h . Nel nostro studio abbiamo utilizzato un intervallo di dosi fino a 3 mcg/Kg/h. Mentre non abbiamo identificato eventi avversi significativi alle dosi più elevate che abbiamo usato, la nostra piccola dimensione del campione ci impedisce di trarre conclusioni sulla sicurezza alle dosi più alte.

Il motivo principale dell’uso della clonidina era quello di migliorare la sedazione precedente (80,8%), come è stato descritto in ambiente critico . La clonidina ha un profilo multiforme: la sedazione combinata con l’eccitazione e la conservazione dell’azionamento respiratorio consente l’uso di moderne tecniche ventilatorie con ridotta pressione intratoracica e, quindi, un migliore svezzamento dalla ventilazione meccanica. Pichot, et al. descrive anche una riduzione del consumo di ossigeno, conservazione della funzione renale, riduzione del metabolismo proteico, diminuzione dell’impedenza arteriosa, miglioramento delle prestazioni del ventricolo sinistro, conservazione della reattività vascolare alle ammine esogene, conservazione della reattività baroriflessa cardiaca, conservazione dell’attività baroriflettente vasomotoria combinata con un set point di pressione abbassato e miglioramento della perfusione tissutale .

Abbiamo anche usato la clonidina per via endovenosa come prevenzione del ritiro (11%). In alcuni studi è risultato essere un efficace analgesico e sedativo e ha garantito stabilità emodinamica diminuendo i sintomi da astinenza come ipertensione, tachicardia e febbre a seguito di interventi cardiovascolari nei neonati trattati con midazolam e fentanil, di età compresa tra 0 e 24 mesi .

Gli studi più importanti sono stati pubblicati nel 2014 da Wolf, et al. e Hunseler, et al., che ha concluso che la clonidina come infusione continua endovenosa è una buona alternativa combinata con altri sedativi . I nostri pazienti hanno ricevuto altri sedativi associati alla clonidina come oppiacei o benzodiazepine, consentendo di ridurre significativamente la dose di questi farmaci.

La diminuzione della sedazione in seguito all’associazione di clonidina per via endovenosa è stata particolarmente significativa negli oppiacei, benzodiazepine, propofol e levomepromazina, farmaci che potrebbero avere importanti effetti collaterali. Questo fatto è particolarmente rilevante perché ci consente di migliorare il profilo di sicurezza globale nei nostri pazienti.

Nel primo studio condotto da Wolf, et al. , hanno trattato 61 pazienti con clonidina rispetto a 59 pazienti trattati con midazolam in uno studio randomizzato, in doppio cieco. Concludono che la clonidina è probabilmente un agente sedativo economico nel PICU rispetto al midazolam. L’ipertensione rebound non sembra essere un problema significativo ma, a causa dei suoi effetti sulla frequenza cardiaca, è necessario prestare particolare attenzione cardiovascolare durante la fase di carico e di infusione precoce.

Nel secondo studio, condotto da Hünseler , hanno arruolato 212 neonati e neonati di età inferiore ai 2 anni in uno studio randomizzato e in doppio cieco. I pazienti hanno ricevuto clonidina (100) o placebo (112) al giorno 4 dopo l’intubazione e fentanil e midazolam sono stati aggiustati per raggiungere un livello definito di analgesia e sedazione. Gli autori concludono che un’infusione continua di clonidina (1 mcg/kg/h) nei neonati ventilati ha ridotto la domanda di fentanil e midazolam con livelli più profondi di analgesia e sedazione senza effetti collaterali sostanziali. Secondo questi studi, la clonidina sembra essere una buona alternativa per ridurre la dose di sedativi, come abbiamo osservato nel nostro studio.

In un altro studio, condotto da Ambrose , la clonidina per via endovenosa in combinazione con midazolam ha fornito sedazione dose-dipendente in bambini ventilati in condizioni critiche senza effetti avversi sulle prestazioni cardiovascolari e ha raggiunto punteggi di sedazione soddisfacenti. È importante perché cinquantaquattro dei nostri pazienti hanno richiesto una terapia inotropa e garantire la stabilità emodinamica è un fatto importante quando si decide quale sedativo è appropriato per ciascun paziente. Sebbene uno degli effetti della clonidina sia l’ipotensione, nel nostro studio non l’abbiamo osservata. Probabilmente il fatto che molti pazienti siano stati sottoposti a trattamento inotropico ha evitato questo effetto, nonostante non debba aumentare significativamente le dosi.

Duffet, et al. ha studiato gli effetti della clonidina orale (5 mcg / kg) nei bambini ventilati meccanicamente. Hanno arruolato bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni in uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Concludono che la clonidina può essere un buon adiuvante alla sedazione in questi pazienti . Sebbene ci siano diverse vie di somministrazione, il nostro studio si è concentrato sull’infusione endovenosa. I vantaggi e gli svantaggi sembrano essere simili.

Lowery, et al. ha riportato un uso a lungo termine di circa quattro mesi e mezzo in un neonato gravemente malato come coadiuvante per la sedazione e la gestione del dolore .

L’aspetto del blocco atrioventricolare è stato ripetutamente descritto come un effetto collaterale della clonidina . La clonidina porta al rallentamento del seno e alla depressione della conduzione nodale, che è di minore importanza rispetto a quelli osservati dopo la somministrazione di beta-bloccanti. L’allungamento dell’intervallo PR è più prominente quando l’intervallo PR basale è lungo .

Dawson ha riportato un caso di studio di un ragazzo di 10 anni con aritmia sinusale, bradicardia (frequenza 46 battiti/minuto), blocco cardiaco di primo grado e diverse onde P non condotte. Nel 1994, Chandran ha descritto i risultati anormali dell’elettrocardiogramma nei bambini che assumono dosi relativamente basse di clonidina . Tuttavia Kofoed, et al. ha dimostrato la necessità di ECG pre-trattamento nella valutazione degli effetti cardiaci e la difficoltà nel separare i cambiamenti indotti dal farmaco dalla variabilità non correlata agli effetti del farmaco. Nel loro studio, hanno osservato diverse anomalie che potrebbero essere state attribuite agli effetti cardiaci della clonidina in assenza di dati pre-trattamento e alcune variazioni che non erano dovute agli effetti del farmaco ma alla variabilità della misurazione degli ECG nel tempo.

Nel nostro studio, non abbiamo riscontrato effetti avversi gravi della clonidina sul ritmo cardiaco e, sebbene in quattro pazienti la clonidina sia stata interrotta dopo bradicardia sinusale, è stata asintomatica e risolta dopo l’interruzione del trattamento, che è stato anche descritto nella literatura . Questi pazienti avevano la stessa età e ricevevano dosi simili di clonidina rispetto a quelli che non soffrivano di bradicardia.

L’effetto depressivo respiratorio è stato descritto nell’avvelenamento da clonidina nei bambini 19 e in diversi casi che descrivono l’apnea nei neonati pretermine, nei neonati pretermine e nei neonati in relazione alla clonidina caudale .

Questo studio presenta alcune limitazioni. Il primo è che i nostri dati si basano su un singolo studio ospedaliero fatto con una dimensione del campione relativamente piccola che mancava di potenza statistica. Non abbiamo usato i punteggi di sedazione/ritiro per valutare l’efficacia dei farmaci al momento dello studio, solo la discrezione del medico. Attualmente l’uso di questi punteggi è stato standardizzato nella nostra unità. In secondo luogo, non abbiamo confrontato la clonidina con la dexmedetomidina, perché non avevamo questo farmaco nel nostro ospedale. Non ci sono confronti tra clonidina e dexmedetomidina in letteratura in termini di efficacia o effetti collaterali, solo confronti di ciascun farmaco separatamente con il resto dei sedativi. Potrebbe essere un punto interessante da studiare. Infine, non essendo uno studio randomizzato, non abbiamo confrontato l’efficacia di questo farmaco rispetto ad altri sedativi.

Ulteriori studi prospettici sulla clonidina come sedativo aggiuntivo sono giustificati e dovrebbero includere una rigorosa regolazione degli oppioidi e delle benzodiazepine somministrati in concomitanza per ridurre al minimo le variabili che possono confondere l’interpretazione delle risposte del paziente.

Conclusione

La clonidina in infusione endovenosa continua è un buon farmaco per l’uso come sedativo o per il trattamento della sindrome da astinenza. Inoltre, riduce significativamente altri farmaci sedativi che potrebbero avere importanti effetti avversi. C’è poca esperienza nel nostro ambiente, ma sembra essere un farmaco sicuro.

Approvazione etica

Questo studio è stato approvato dal comitato etico locale. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i genitori.

Sostegno finanziario

Non necessario.

Conflitto di interessi

Nessuno dichiarato.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Dexmedetomidina e clonidina: da agenti sedativi di seconda e prima linea in ambito di terapia intensiva? J Terapia intensiva Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) Infusione continua di clonidina in neonati e neonati ventilati: uno studio controllato randomizzato. Pediatr Crit Cura Med 15: 511-522.
3. I nostri servizi sono sempre a portata di mano. (2014) Clonidina nella sedazione di bambini ventilati meccanicamente: uno studio pilota randomizzato. J Crit Cura 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) Clonidina in pediatria-una recensione. Indiano J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) Infusione endovenosa di clonidina in bambini gravemente malati: effetti sedativi dose-dipendenti e stabilità cardiovascolare. Fr J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard A, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) Revisione sistematica e meta-analisi dell’effetto degli agonisti α2-adrenergici intraoperatori sul comportamento postoperatorio nei bambini. Fr J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) È l’effetto ipotensivo della clonidina e dei farmaci correlati a causa dei siti di legame dell’imidazolina? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) Uso a lungo termine di clonidina in un bambino gravemente malato. Anestesia pediatrica 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) Clonidina per la prevenzione dell’agitazione di emergenza nei bambini piccoli: efficacia e profilo di recupero. Anestesia pediatrica 16: 554-559.
10. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg S (2006) Clonidina in anestesia pediatrica: revisione della letteratura e confronto con benzodiazepine per la premedicazione. Acta Anestesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Clonidina: un’alternativa alle benzodiazepine per la premedicazione nei bambini. Curr Opin Anestesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) Clonidina-un potente adiuvante analgesico. Curr Opin Anestesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) L’impatto della clonidina sulla sedazione dopo adenotonsillectomia: un audit prospettico. Anestesia pediatrica 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) Infusione endovenosa di clonidina nei neonati dopo chirurgia cardiovascolare. Anestesia pediatrica 18: 217-222.
15. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. (2016) Efficacia degli α2-agonisti per la sedazione in terapia intensiva pediatrica: una revisione sistematica. Pediatr Crit Cura Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Attuale pratica di sedazione del Regno Unito in terapia intensiva pediatrica. Anestesia pediatrica 17: 675-683.
17. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. (2006) Linee guida di consenso sulla sedazione e l’analgesia nei bambini gravemente malati. Terapia intensiva Med 32: 1125-1136.
18. Il sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. (2014) Studio prospettico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, di equivalenza che confronta clonidina e midazolam come agenti sedativi per via endovenosa in bambini criticamente malati: lo studio SLEEPS (Safety profiLe, Efficacy and Equivalence in Paediatric intensive care Sedation). Salute Technol Valutare 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) Gestione dell’ingestione di clonidina nei bambini. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) Overdose di clonidina: relazione di sei casi e revisione della letteratura. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Serie di casi: la clonidina non ha effetti sistematici sugli intervalli PR o QTc nei bambini. J Am Acad Bambino Adoresc Psichiatria 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) Clonidina e morte improvvisa. Pediatria 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) Incidenza di bradicardia all’arrivo in sala operatoria dopo premedicazione orale o endovenosa con clonidina nei bambini. Pediatr Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) Apnea preoperatoria in un neonato pretermine dopo blocco caudale con ropivacaina e clonidina. Anestesia pediatrica 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) Può una dose di 2microg.kg (-1) la clonidina caudale causa depressione respiratoria nei neonati? Anestesia pediatrica 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) La clonidina nell’anestesia caudale pretermine-infantile può essere responsabile dell’apnea postoperatoria. Reg Anesth Dolore Med 26: 83-85.